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Enigma epigenético

Publicado em 21 fevereiro 2011

Por Fábio de Castro, da Agência Fapesp

Um estudo realizado nos Estados Unidos, com participação brasileira, revelou como a informação epigenética - informação genômica que não faz parte da sequência do DNA - se propaga durante a divisão celular e como esse processo é subvertido no câncer.

A pesquisa foi publicada na revista PLoS Genetics. Um dos autores, o brasileiro Daniel Diniz de Carvalho, realiza pós-doutorado no Departamento de Urologia, Bioquímica e Biologia Molecular da Universidade do Sul da Califórnia.

Graduado em medicina veterinária pela Universidade de Brasília (UnB), Carvalho concluiu em 2009 seu doutorado, com Bolsa da FAPESP, no Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da Universidade de São Paulo (USP), na área de imunologia.

Sob a orientação de Gustavo Amarante-Mendes, do ICB-USP, seu trabalho de doutorado gerou resultados importantes, publicados recentemente na revista Oncogene, do grupo Nature.

O trabalho, a princípio, tinha o objetivo de compreender como os padrões de metilação do DNA se mantêm inalterados em células normais. A metilação é o principal mecanismo epigenético: um grupo metil é transferido para algumas bases de citosina do DNA. O processo é fundamental para "desligar" os genes que provocam alterações na transcrição genética.

"O novo mecanismo descrito no estudo explica como células somáticas normais conseguem manter um padrão fiel de metilação do DNA durante diversas divisões celulares. Isso sugere que, durante o processo de gênese do tumor, esse mecanismo é desregulado, permitindo que ocorra metilação em regiões onde não deveria ocorrer - o que pode explicar como os genes supressores de tumor são inibidos", disse Carvalho à Agência FAPESP.

Todas as células de um organismo têm o mesmo DNA, mas cada uma delas é especializada para uma função específica. Isso ocorre porque as alterações epigenéticas garantem essa diferenciação. "No câncer, esse processo é subvertido. A metilação ocorre em locais errados, desligando genes que deveriam suprimir o tumor, permitindo assim que ele ocrorra", explicou.

Mas com os modelos utilizados até agora não se sabia exatamente como a metilação é mantida, nas células saudáveis, em locais exatos do DNA durante as divisões celulares. "Nosso principal achado se refere exatamente a isso: como as metilações aberrantes não ocorrem na célula normal", disse.

Duas enzimas são responsáveis por controlar o mecanismo de metilação: a DNMT3A e a DNMT3B. Ambas podem metilar o DNA em qualquer lugar. "Essas enzimas são perigosas, já que podem desencadear a metilação em lugares onde ela não devia ocorrer", afirmou.

As duas enzimas só conseguem ser estáveis quando estão "ancoradas" no nucleossomo que contém DNA metilado. Isso permite um mecanismo homeostático que faz com que as enzimas só ocorram nessa região. "Descobrimos que, no tumor, uma dessas enzimas se desgarra do nucleossomo e fica livre no núcleo. Com isso, ela consegue metilar lugares do DNA que não deveriam ser metilados", disse.

Mecanismos de controle

Os pesquisadores descobriram também que o desprendimento da enzima ocorre por causa de uma deleção da proteína: um trecho da enzima é perdido e permite que ela possa se estabilizar fora do nucleossomo.

"Mas o mais importante foi descrever o mecanismo de como, em situação saudável, ocorre a manutenção dos padrões normais de metilação do DNA. Com a divisão celular, esse padrão precisa ser transferido para a célula filha de forma fiel. Conseguimos descrever como esse mecanismo se mantém com tal fidelidade", disse Carvalho.

As enzimas, segundo o cientista, precisam ficar ancoradas no nucleossomo. Esse mecanismo regulatório é o que permite a propagação fiel e impede que ocorram metilações aberrantes.

"Vamos tentar entender melhor como a célula tumoral consegue superar esse mecanismo. Chegamos às primeiras pistas: a deleção de deltaisoformas da enzima, que permite que ela se desprenda do nucleossosmo. Agora, queremos entender como o tumor consegue driblar esses mecanismos de controle que descrevemos", afirmou.

O artigo Nucleosomes Containing Methylated DNA Stabilize DNA Methyltransferases 3A/3B and Ensure Faithful Epigenetic Inheritance (doi:10.1371/journal.pgen.1001286), de Daniel Diniz de Carvalho e outros, pode ser lido em http://www.plosgenetics.org.

(Envolverde/Agência Fapesp)