[Scientists use genetic engineering to explore mechanisms involved in psychiatric disorders]
Onderzoekers gebruikten genetische manipulatiehulpmiddelen om een virus te creëren dat specifieke neuronen kan binnendringen en in de prefrontale cortex een nieuwe genetische code kan invoegen die de productie van gemodificeerde eiwitten induceert. In tests met muizen was de verandering van deze eiwitten voldoende om de hersenactiviteit te wijzigen, wat duidt op een mogelijke biomarker voor de diagnose van psychiatrische stoornissen zoals schizofrenie en autisme.
Ook wel het 'uitvoerende brein' genoemd, de prefrontale cortex is het gebied dat de cognitieve functies en besluitvorming op een hoger niveau regelt. Studies van weefsel uit dit hersengebied bij patiënten met schizofrenie hebben veranderingen in twee eiwitten ontdekt: BDNF (van de hersenen afgeleide neurotrofe factor) en trkB (tyrosinereceptorkinase B).
De relatie tussen BDNF en trkB is belangrijk tijdens de ontwikkeling van de hersenen. Wanneer deze eiwitten aan elkaar binden, veroorzaken ze een cascade van intracellulaire signalen die essentieel zijn voor neuronale rijping en groei. Onevenwichtigheden in dit soort signalering kunnen in verband worden gebracht met de manifestatie van bepaalde aandoeningen.
Een groep onderzoekers die is aangesloten bij de Federale Universiteit van Minas Gerais (UFMG) en de Ribeirão Preto Medical School van de Universiteit van São Paulo (FMRP-USP) in Brazilië, en bij het Zweedse Karolinska Instituut, heeft een virus gemaakt dat de genetische code kan dragen voor een mutante vorm van trkB. Wanneer het gemodificeerde trkB aan BDNF bindt, wordt de intracellulaire signaalcascade geblokkeerd en worden kenmerken gereproduceerd die worden waargenomen in hersenweefsel van schizofreniepatiënten.
Het onderzoek, uitgevoerd met financiering van FAPESP en de Coördinatie van het Ministerie van Onderwijs voor de Verbetering van Hoger Onderwijspersoneel (CAPES), omvatte remmende interneuronen die parvalbumine tot expressie brengen, of kortweg PV interneuronen. Interneuronen verbinden spinale motorische en sensorische neuronen en kunnen ook met elkaar communiceren, waardoor circuits van verschillende complexiteit ontstaan. Ze schieten op relatief hoge frequenties in het gammabereik (30-80 Hertz) en lijken op de dirigent van een orkest en reguleren excitatie en remming in het centrale zenuwstelsel.
PV is een eiwit dat bij veel processen een rol speelt, zoals onder meer celcyclusregulatie en spiercontractie. PV-interneuronen zijn de meest voorkomende interneuronen in de cortex en zijn betrokken bij aandacht, sociaal geheugen en meer. Bij psychiatrische patiënten is een disfunctie van PV-interneuronen vastgesteld die de verwerking van corticale informatie en cognitief gedrag verstoren.
De neuronen en interneuronen in het menselijk brein communiceren via elektrische en chemische signalen om nabijgelegen neuronen en circuits in verre hersengebieden te activeren of te remmen. De georganiseerde activiteit van deze verschillende circuits geeft aanleiding tot bewustzijn, gevoelens en gedrag.
! Een stap dichter bij een efficiënte cannabisproductie
"Met behulp van een nieuwe virale strategie voor celtype-specifieke en ruimtelijk beperkte expressie van een dominant-negatieve trkB (trkB.DN), laten we zien dat BDNF / trkB-signalering essentieel is voor de integriteit en het onderhoud van prefrontale PV-interneuronen bij volwassen mannelijke en vrouwelijke muizen ”, schrijven de onderzoekers in een artikel dat in februari werd gepubliceerd in de Journal of Neuroscience.
In de studie werd het genetisch gemodificeerde virus geïntroduceerd in het hersenweefsel van volwassen transgene muizen met behulp van Cre-Lox-recombinatie, een plaatsspecifieke recombinase-technologie voor het invoegen of verwijderen van doelwit-DNA-sequenties. De onderzoekers registreerden vervolgens elektrische activiteit in de prefrontale cortex en vonden veranderingen in de balans tussen excitatie en remming, evenals veranderingen in hersengolven en neuronale activiteit, resulterend in agressiever gedrag en angst.
Specifieke circuits in de cortex werden op een innovatieve manier gemanipuleerd met behulp van de techniek, legt Cleiton Lopes Aguiar uit, een professor aan het UFMG's Institute of Biological Sciences en co-hoofdonderzoeker voor de studie naast Marie Carlén, een professor aan het Karolinska Institute.
"De resultaten tonen aan dat het manipuleren van BDNF / trkB bij volwassenen niet alleen de hersenactiviteit kan veranderen, maar ook complex gedrag dat afhankelijk is van de prefrontale cortex," zei Aguiar. "Hieruit kan worden afgeleid dat BDNF / trkB-signalering noodzakelijk is voor ontwikkeling en om volwassen neurale netwerken in stand te houden."
Volgens Leonardo Rakauskas Zacharias, een co-auteur van het artikel en een onderzoeker bij FMRP-USP's Epilepsy Research Laboratory, verbetert de nieuwe techniek de studie van het ontwikkelde volwassen brein.
De rol van interneuronen
In hetzelfde nummer van het Journal of Neurosciencepubliceerde de groep een ander artikel over synchrone activiteit van corticale remmende interneuronen die parvalbumine tot expressie brengen. “Hersenoscillaties zijn fundamenteel voor de coördinatie van neuronale activiteit tussen neuronen en structuren. Gammastrillingen (30-80 Hz) hebben bijzondere aandacht gekregen door hun associatie met perceptuele en cognitieve processen. […] [Hier we] laten zien hoe een gebrekkige PV-remming kan leiden tot verhoogde en asynchrone prikkelende vuren, die het lokale veldpotentieel vervuilen en zich manifesteren als een verhoogd gamma-vermogen. Een verhoogd gammavermogen weerspiegelt dus niet altijd een echt ritme. Verder laten we zien dat ketamine-geïnduceerde gamma-verhogingen worden veroorzaakt door afzonderlijke netwerkmechanismen ”, leggen de auteurs uit.
Volgens Nicolas Gustavo Guyon, een lid van de groep en een onderzoeker aan het Karolinska Institute, detecteerde hun analyse van hersenoscillaties in genetisch gemodificeerde muizen asynchrone activiteit vanwege het onvermogen van PV-interneuronen om te reageren op alle prikkelende stimuli gegenereerd door andere neuronen.
! VA's tandheelkundige implantaatonderzoeken kunnen verlamde experts helpen om weer te wandelen
Wat voor Aguiar beide artikelen gemeen hebben, is de zoektocht naar een dieper begrip van de rol die interneuronen spelen in de prefrontale cortex en hoe de hersenen het evenwicht tussen excitatie en remming organiseren. "We onderzoeken het normale brein om een dieper begrip te krijgen van psychiatrische stoornissen zoals schizofrenie", zei hij. "We laten zien dat als er veranderingen zijn in bepaalde specifieke aspecten van deze normale dieren, ze symptomen vertonen die eerste aanwijzingen kunnen zijn voor de mechanismen die ten grondslag liggen aan de aandoeningen."
Volgens de Pan American Health Organization (PAHO-WHO) zijn psychische aandoeningen verantwoordelijk voor meer dan een derde van de totale handicaps in Amerika, maar blijven investeringen in geestelijke gezondheidsprogramma's ver achter bij wat nodig is om in de behoeften van psychiatrische patiënten te voorzien. De term omvat psychische stoornissen zoals dementie en schizofrenie, evenals depressie. Meer dan 300 miljoen mensen leven met depressie, 60 miljoen met bipolaire stoornissen en 23 miljoen met aan schizofrenie gerelateerde stoornissen (waaronder 1.5 miljoen Brazilianen), schat de WHO.
Zacharias wijst erop dat de onderzoeksprojecten van de groep al meer dan zeven jaar lopen en dat de resultaten ervan kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van mogelijke behandelingen. "We werken met basiswetenschap om de mechanismen van de hersenen te begrijpen, en onze bevindingen kunnen alle betrokkenen helpen psychiatrische stoornissen een beetje beter te begrijpen," zei hij.
Source: https://detonic.shop/nl/health-news/scientists-use-genetic-engineering-to-explore-mechanisms-involved-in-psychiatric-disorders