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Portal Gazeta de São Carlos

Venenos são fontes na busca por novos medicamentos

Publicado em 14 fevereiro 2019

Venenos de animais são o objeto de estudo de um centro de pesquisa sediado no Instituto Butantan, em São Paulo. Mas a ideia no caso não é encontrar antídotos e sim usar os próprios venenos para identificar alvos moleculares de doenças e, a partir desse conhecimento, desenvolver novos compostos que possam ser usados como medicamentos.

Os trabalhos têm como foco as doenças imunoinflamatórias, como osteoartrite e artrite reumatoide, o câncer e as doenças neurodegenerativas, explicou Ana Marisa Chudzinski-Tavassi, pesquisadora do Instituto Butantan e coordenadora do Centro de Excelência para Descoberta de Alvos Moleculares (Centre of Excellence in New Target Discovery, CENTD).

“Além de venenos, estudamos também toxinas isoladas de venenos e de secreçõe s animais – da biodiversidade brasileira e de outros países – para encontrar e validar alvos terapêuticos que abram caminhos para o desenvolvimento de novos medicamentos”, disse Chudzinski-Tavassi na FAPESP Week London, realizada nos dias 11 e 12 de fevereiro na Royal Society, na capital londrina.

O CENTD, um Centro de Pesquisa em Engenharia (CPE) financiado por FAPESP e GSK, emprega modernas e complexas técnicas de biologia molecular e celular, incluindo ensaios multiparamétricos fenotípicos, interatômicos, proteômicos, análises transcriptômicas e bioinformática.

“Criamos um biobank – banco de amostras biológicas, coleção de venenos, frações isoladas, proteínas recombinantes e peptídeos sintéticos –, para manutenção, controle e gestão das amostras usadas em todos os estudos realizados no CENTD. Foram estabelecidos modelos celulares, relacionados com as doenças estudadas no CENTD, que são usados para avaliar atividades pró-inflamatória, anti-inflamatória, citotóxicas [tóxicas para as células] ou citoprotetoras [que protegem as células]. Além disso, modelos translacionais para estudar vias de sinalização estão sendo adotados com o objetivo de encontrar novos alvos moleculares que permitam o desenvolvimento de medicamentos inovadores”, disse Chudzinski-Tavassi à Agência FAPESP.

“Após a identificação de um potencial novo alvo, faz-se necessário a sua validação. Para isso, o CENTD recorre a metodologias avançadas de biologia molecular, como o sistema CRISPR/Cas9, o nocaute ou a ativação da expressão do gene em testes in vitro e in vivo. Até o momento, 23 venenos completos foram analisados para efeitos pró-inflamatórios, nos seis modelos celulares que foram estabelecidos e padronizados”, disse.

“Nessa triagem foram selecionados três venenos totais para estudos posteriores. Os mesmos modelos celulares foram padronizados de modo a avaliar propriedades anti-inflamatórias ou citoprotetoras e, neste caso, além de dois venenos totais, foram selecionadas para estudos posteriores oito peptídeos sintéticos, obtidos com base em sequências de aminoácidos de proteínas de venenos, e duas proteínas recombinantes”, disse Chudzinski-Tavassi.

“Tendo em vista as atividades anti-inflamatória e citoprotetora claramente evidenciadas em diferentes tipos celulares relacionados com doenças artríticas, sugerimos vários dos peptídeos que o CENTD possui em sua biblioteca de compostos como ferramentas para estudos de alvos de doenças degenerativas”, disse.

Segundo a coordenadora do Centro, estudos que estão em curso permitirão desvendar as vias pelas quais esses efeitos ocorrem.

Antitumoral promissor

Os pesquisadores do CENTD, em colaboração com pesquisadores do Hospital Albert Einstein, realizaram análises transcriptômicas (estudo da expressão de genes) e proteômica (estudo do conjunto de proteínas expressas) em tecidos de doadores saudáveis e com osteoartrite. Por meio de análises de bioinformática, estão decifrando genes e proteínas expressos diferencialmente nesses tecidos.

“O próximo passo será empregar os peptídeos previamente definidos como citoprotetores e anti-inflamatórios para buscar novos alvos moleculares relacionados com o desenvolvimento de osteoartrite e contribuir para o tratamento”, disse Chudzinski-Tavassi.

Em relação aos modelos de câncer, além de estudos em culturas de células tumorais, os pesquisadores usaram um modelo conhecido como translacional para realizar estudos transcriptômicos em tumores espontâneos de melanoma em cavalos da fazenda do Instituto Butantan.

“Tumores de melanoma foram tratados com uma proteína recombinante, com atividade antitumoral já bem definida em trabalhos anteriores do grupo, que atua seletivamente em células tumorais e induz inibição das funções do proteassoma seguida por morte celular pelo mecanismo de apoptose”, disse Chudzinski-Tavassi.

“Resultados derivados da análise transcriptômica nesse modelo translacional equino indicam que a molécula antitumoral, Amblyomin-X, além de sua atividade direta sobre as células tumorais, ativou o sistema imune dos animais contra o tumor, causando morte das células tumorais por um mecanismo de morte imunogênica”, disse.

Segundo a pesquisadora, os achados nesse modelo translacional confirmam os resultados anteriores do grupo, obtidos em modelos in vitro e in vivo, e desvendam importantes novos caminhos moleculares relativos a alvos envolvidos com a morte imunogênica.

PITE e CPE

Inaugurado em 21 de julho de 2017, o CENTD segue as normas do Programa de Apoio à Pesquisa em Parceria para Inovação Tecnológica (PITE) e dos Centros de Pesquisa em Engenharia (CPE), ambos da FAPESP, para a realização de pesquisas de longo prazo com empresas, o que possibilita a geração compartilhada de conhecimento em áreas de interesse comum, com grande potencial para aplicação de resultados.

“O CENTD tem seis linhas principais de pesquisa que se desdobram em outras, envolvendo 35 pesquisadores, além de estudantes e técnicos, sendo um total de 79 pessoas envolvidas no projeto”, disse Chudzinski-Tavassi.

“Para viabilizar as pesquisas, foram adquiridos equipamentos de alta performance que permitem ensaios de impacto elevado, desvendando fenômenos celulares importantes para a identificação de estruturas responsáveis por diferentes fenótipos”, disse.

Entre eles está o High-Content Screening (HCS), que permite analisar moléculas de interesse rapidamente e avaliar fenótipos. Com o equipamento é possível, por exemplo, avaliar mudanças na morfologia ou de marcadores celulares, que são informações extremamente importantes nos estudos de atividade e sobrevivência celular frente a diversos estímulos.

“A parceria colaborativa estabelecida com grupos do Reino Unido no CENTD, com apoio da FAPESP, da GSK e do Instituto Butantan, tem se mostrado um modelo eficiente para o desenvolvimento da ciência de alto impacto em conjunto com a descoberta de novos fármacos e treinamento de pessoas nessa área importante que permite inovação em saúde”, disse Chudzinski-Tavassi.

Participam do CENTD dezenas de pesquisadores brasileiros e do Reino Unido. O vice-coordenador do Centro é Isro Gloger, diretor do programa de Confiança em Ciência na GSK.

“Temos trabalhado no Brasil junto com a FAPESP no financiamento de projetos inovadores, em iniciativas em que atuamos de modo colaborativo com pesquisadores acadêmicos. Um deles é no CENTD. Nossa relação com a FAPESP é um ótimo exemplo de uma parceria público-privada que funciona”, disse Gloger, biólogo molecular nascido na Argentina que está há 29 anos na GSK.

Saiba mais sobre o CENTD: http://centd.butantan.gov.br

Leia mais sobre a FAPESP Week London: www.fapesp.br/week2019/london/

Por Heitor Shimizu, de Londres | Agência FAPESP