Una sustancia sintética análoga al cannabidiol previno la aparición del dolor neuropático, un efecto adverso relativamente común en la quimioterapia que puede, inclusive, originar la interrupción del tratamiento clínico contra el cáncer.
El estudio, publicado en la revista Neurotherapeutics, se realizó con paclitaxel, un fármaco de quimioterapia ampliamente utilizado que se ofrece a los pacientes en el Sistema Único de Salud (SUS) para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. Los resultados del estudio, realizado en ratones, mostraron que, además de prevenir efectos adversos y no provocar dependencia, la administración de una sustancia análoga al cannabidiol combinada con quimioterapia trajo mejores resultados para el tratamiento del cáncer.
“El paclitaxel causa daño neuronal, que normalmente se asocia con dolor neuropático. Se estima que el 80% de los pacientes que usan paclitaxel desarrollarán este tipo de dolor crónico en menor o mayor grado. Por tanto, es un problema clínico muy importante, ya que nada funciona con estos pacientes para mejorar esta neuropatía. Y, en muchos casos, es necesario interrumpir el tratamiento de quimioterapia”, explica Thiago Mattar Cunha, investigador del Centro de Investigación en Enfermedades Inflamatorias (CRID) y uno de los autores del estudio.
El CRID es un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) financiado por FAPESP y con sede en la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP). El estudio fue apoyado por la FAPESP a través de un proyecto temático y también por el Instituto Nacional de Medicina Traslacional (ICNT).
Llamada PECS-101, la sustancia tiene una estructura similar a la del cannabidiol, pero con la adición de una molécula de flúor. Esto le da a la sustancia, según los científicos, una potencia entre tres y diez veces mayor que la del cannabidiol. La molécula fue sintetizada por Raphael Mechoulam, químico e investigador líder del cannabis en la Universidad Hebrea de Israel.
“Nuestro grupo de investigadores de la USP se asoció con Mechoulam y comenzamos a investigar los efectos de la sustancia. Poseemos la patente internacional de PECS-101, que tiene licencia para una empresa estadounidense. Por lo tanto, continuamos con nuestros estudios sobre sus efectos, que no son financiados por esta empresa”, dice Francisco Silveira Guimarães, profesor de la FMRP-USP y autor del estudio.
Ayuda en el tratamiento
Antes de verificar si PECS-101 prevenía el dolor neuropático, los investigadores necesitaban demostrar en un modelo animal que el paclitaxel lo inducía. A partir de ahí, ahondaron en el mecanismo del fármaco para que ni siquiera se produjera el dolor neuropático.
“Observamos que el mecanismo de acción del fármaco se produce a través de un receptor celular llamado PPARy, y no a través de los receptores de sustancias cannabinoides endógenas, CB1 y CB2. Estudios anteriores ya habían demostrado que los fármacos que actúan con este receptor tienen efecto antitumoral y sobre el dolor neuropático”, explica Nicole Rodrigues da Silva, investigadora del Departamento de Farmacología de la USP en Ribeirão Preto y autora del estudio.
Para ello, los investigadores utilizaron ratones modificados genéticamente. Fueron desarrollados por el propio equipo para que no tuvieran receptores. “En animales sin este tipo de receptor, PECS-101 no tuvo ningún efecto”, dice Silva.
Los receptores PPARy están presentes en diferentes tipos de células. En el estudio, los investigadores analizaron su acción sobre las células del sistema inmunológico (macrófagos), por su fuerte relación con el dolor neuropático. “Los macrófagos son importantes para el dolor neuropático causado por paclitaxel. Existe un mecanismo neuroinflamatorio que se ha descrito y existe evidencia de que los agonistas de PPARy tienen un efecto antiinflamatorio. Además de alguna otra evidencia de que el cannabidiol puede actuar a través de estos receptores”, dice Cunha.
Pero también era necesario demostrar que, además de prevenir el dolor neuropático, la sustancia colaboraba con el tratamiento de quimioterapia o, al menos, no interfería. “Para ello, realizamos otro experimento, esta vez con ratones hembra con cáncer de mama inducido, y vimos que PECS-101 no solo no interfería con el efecto del paclitaxel, sino que también parecía mejorar el tratamiento contra el cáncer de mama. Confirmamos este experimento en cultivos de células humanas, obteniendo el mismo resultado positivo”, explica Silva.
El estudio también comprobó que, al igual que el cannabidiol, la PECS-101 no causa adicción.
Guimarães dice que ya existe literatura científica sobre los posibles efectos antineoplásicos del cannabidiol. “Así que no fue una sorpresa absoluta que PECS-101 también tuviera esta propiedad. Lo más positivo es saber que previene el dolor neuropático, es decir, ni siquiera se presenta y aún ayuda en el tratamiento. Esto, sin duda, trae esperanza para que el tratamiento de quimioterapia basado en paclitaxel sea más efectivo”, dice la investigadora.
El artículo "The Cannabidiol Analog PECS-101 Prevents Chemotherapy-Induced Neuropathic Pain via PPAR? Receptors" (doi: 10.1007/s13311-021-01164-w), de Nicole Rodrigues Silva, Francisco Isaac Fernandes Gomes, Alexandre Hashimoto Pereira Lopes, Isadora Lopes Cortez, Jéssica Cristina dos Santos, Conceição Elidianne Aníbal Silva, Raphael Mechoulam, Felipe Villela Gomes, Thiago Mattar Cunha y Francisco Silveira Guimarães, puede leerse en: https://link.springer.com/article/10.1007/s13311-021-01164-w.
Traducción Programa INFOSALUD