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Una proteína que ayuda el virus del Zika a entrar en las células puede servir para diseñar fármacos

Publicado em 01 outubro 2021

Por Agencia FAPESP | Luciana Constantino

Una proteína que ayuda el virus del Zika a entrar en las células puede servir para diseñar fármacos

Un estudio a cargo de investigadores brasileños apunta la correlación existente entre las complicaciones neurológicas del zika y los niveles elevados de Gas6, una sustancia que facilita la replicación viral. Estos resultados se publicaron en la revista Brain, Behavior, and Immunity (modelo en 3D del virus del Zika; imagen: NIH)

Una investigación a cargo de científicos brasileños publicada en la revista Brain, Behavior, and Immunity devela uno de los mecanismos a través de los cuales el virus del Zika provoca complicaciones neurológicas en pacientes adultos y microcefalia en fetos. Este descubrimiento abre la posibilidad de que nuevos estudios se aboquen a la búsqueda de medicamentos capaces de inhibir el agravamiento de la enfermedad.

En este trabajo, que contó con el apoyo de la FAPESP, los científicos demostraron una correlación existente entre las complicaciones neurológicas del zika con los niveles elevados de Gas6, una proteína que ayuda al virus a entrar en las células. Y también que las principales fuentes de Gas6 en esos casos son los monocitos periféricos, un grupo de células del sistema inmunitario.

En su forma activa, Gas6 se une a receptores de la familia TAM (Axl, Tyro3 y Mer) y, tras la entrada en las células, logra reprimir la respuesta inflamatoria del organismo, facilitando la replicación viral y llevando al agravamiento de la infección con zika.

“El propio virus induce la expresión de Gas6, que aparece en un nivel mayor en los pacientes con la forma grave de la enfermedad. Esos niveles están relacionados con el aumento de supresores de señalización de citoquinas [SOCS-1], responsables del bloqueo de las respuestas antivirales de interferón tipo 1. Cuanto más potente es este mecanismo, peor es el pronóstico del paciente”, explica el profesor José Luiz Proença Modena, del Instituto de Biología de la Universidad de Campinas (IB-Unicamp) y uno de los supervisores del trabajo.

Este estudio contó a su vez con la participación de tres grupos: el coordinado por Modena, que analizó muestras de suero de pacientes con zika, embarazadas inclusive; el del profesor Fábio Trindade Maranhão Costa, también del IB-Unicamp, y el de Jean Pierre Schatzmann Peron, del Departamento de Inmunología del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP) y de la Plataforma Científica Pasteur-USP (SPPU, por sus siglas en inglés), un instituto de la Red Pasteur constituido en colaboración con la universidad que realizó pruebas en ratones.

Algunos de los investigadores integran la Red Zika Unicamp, creada en 2016, tras la epidemia en Brasil, para desarrollar investigaciones que aporten al enfrentamiento de los graves impactos causados en la salud pública por las enfermedades que transmite el mosquito Aedes aegypti. También contó con la cooperación científica del Laboratorio de Enfermedades Infecciosas A*Star, de Singapur. Esa colaboración ha resultado en otros estudios publicados, como el que identificó un marcador para el zika.

“La Red Zika funcionó como un embrión de ese tipo de asociación, que sigue surgiendo y expandiéndose. Congregó a gente capaz y con líneas complementarias, aunando experiencia y resultados positivos. La actividad colaborativa contribuye con la calidad del trabajo”, afirma Trindade Maranhão Costa.

En 2015, el virus del Zika se convirtió en un problema de salud pública, empezando por América del Sur y después al propagarse a más de 94 países. Descubierto en 1947 en Uganda (África), no se lo consideró como una amenaza para la salud humana hasta los brotes registrados en la década de 2000.

En Brasil se notificaron aproximadamente 214 mil casos probables de zika en 2016. Al año siguiente, fueron 17 mil registros, que cayeron a 8 mil en 2018. De enero a mayo de este año, según el Ministerio de Salud nacional, son 2.006 casos pronables.

El incremento de registros de zika vino acompañado de un aumento de casos de microcefalia, un raro trastorno neurológico por el cual el cerebro del bebé no se desarrolla completamente. Solamente en 2015 fueron más de 2.400 registros de microcefalia en el país. Antes, entre 2010 y 2014, habían sido notificados 781 casos en todo el período.

La epidemia de zika en Brasil ocurrió en regiones históricamente endémicas para el dengue. Ambos virus pertenecen al género Flavivirus y tienen el mismo vector de trasmisión, el Aedes Aegypti. Y los síntomas de ambas enfermedades también son similares (fiebre, dolor de cabeza, enrojecimiento de los ojos, dolores en las articulaciones y manchas en el cuerpo).

Pese a que la infección causada por el virus del Zika generalmente es asintomática, datos recientes muestran la ligación entre la enfermedad y el desarrollo de síndromes neurológicos tales como el de Guillain-Barré, la encefalitis y la meningitis en adultos, y malformaciones congénitas como la microcefalia en recién nacidos. Quedó demostrado que el virus puede atravesar las barreras cerebrales y placentarias, llegando en tal caso a los tejidos fetales.

Proença Modena recuerda que, para el dengue, ya se había mostrado en la literatura que el virus puede interactuar con Gas6 y usar ese mecanismo para entrar en fagocitos y replicarse. Y ahora esta investigación ha develado su funcionamiento en casos de zika.

Para entender el camino

Para correlacionar los niveles de Gas6 con las complicaciones neurológicas asociadas al zika, los investigadores analizaron el suero de los pacientes (mediante la aplicación de un test inmunoenzimático) incluidos en un estudio trasversal realizado entre los meses febrero de 2016 y junio de 2017 en distintos hospitales de la ciudad paulista de Campinas.

Se analizaron muestras de 57 pacientes con enfermedad leve (denominados de no neuro), de 19 con complicaciones neurológicas después de infección por zika (neuro), de 14 con complicaciones neurológicas, pero sin relación con la enfermedad, y de 13 sanos. Los pacientes neuro exhibieron mayores niveles de Gas6, con un aumento de supresores de señalización de citoquinas (SOCS-1).

En simultáneo a esas pruebas de las muestras de los pacientes, el grupo bajo la dirección de Schatzmann Peron trabajó con ratones adultos inmunocompetentes, es decir, con el sistema inmunitario con capacidad para combatir al virus (linajes C57BL/ 6 y SJL).

“Inoculamos el virus ya recubierto con Gas6 en animales preñados y en animales adultos no preñados. En los adultos, la carga viral durante el primer día posterior a la infección era mucho mayor en comparación con los animales que a los que se les inoculó el virus solo, sin Gas6. Esto muestra que la proteína ayuda en la infección. En tanto, entre las crías hubo una elevado cantidad con malformaciones congénitas: tenían la cabeza y su tamaño general menores”, comenta Lilian Gomes de Oliveira, primera autora del artículo junto a João Luiz da Silva Filho.

Para lograr unirse a los receptores celulares, Gas6 debe pasar por carboxilación, una reacción química que hace posible la interacción con otras moléculas. Los científicos pusieron entonces a prueba in vitro el uso de la droga varfarina y se percataron de que la misma fue capaz de inhibir o disminuir la replicación del virus.

“Al descifrar ese mecanismo abrimos la posibilidad de realizar nuevos análisis que permitan efectuar la intervención con fármacos. Demostramos que el tratamiento con varfarina en cultivos de células es efectivo para la inhibición de la multiplicación del virus. No evaluamos si funcionará en la clínica, pero es una puerta que se abre”, dice Proença Modena.

En diálogo con Agência FAPESP, Schatzmann Peron destaca que estos resultados contribuyen no solamente para lograr una mejor comprensión sobre la patogénesis de la infección que provoca el virus de Zika y sus desenlaces graves, sino que también abren caminos que pueden apuntar al Gas6 como una herramienta terapéutica. Actualmente, el investigador coordina un proyecto en el cual se estudia la inmunopatogénesis del COVID-19 en modelos experimentales que también cuenta con el apoyo de la FAPESP.

En total, el artículo que el grupo publicó tiene 46 autores y contó con el apoyo de la FAPESP por medio de diversos proyectos (16/00194-8; 17/26170-0, 16/12855-9, 16/21259-0, 18/13866-0, 17/02402-0, 16/07371-2, 17/11828-0, 17/26908-0, 17/22062-9, 18/13645-3, 20/02159-0, 17/22504-1 y 20/02448- 2).

Puede leerse el artículo intitulado Gas6 drives Zika virus-induced neurological complications in humans and congenital syndrome in immunocompetent mice en el siguiente enlace: www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889159121002981.