Un equipo de científicos de la Universidad Federal de São Carlos (UFSCar) y la Universidad de São Paulo (USP) concibió, sintetizó y probó una nueva clase de moléculas que se han mostrado prometedoras en el tratamiento de la malaria, en particular para combatir cepas del parásito Plasmodium falciparum resistentes a los medicamentos convencionales.
Los compuestos, denominados "peptidomiméticos basados en indol", se describieron en un artículo publicado en la revista ACS Omega . En resumen, los autores utilizaron una estructura química conocida por sus propiedades medicinales (el núcleo de "indol") y crearon variaciones de la misma para probar cuál sería la más eficaz para eliminar el parásito sin dañar las células humanas.
Para comprobar la eficacia de las moléculas, los investigadores colocaron parásitos expuestos a diferentes dosis del tratamiento en placas de laboratorio durante tres días. Al finalizar el experimento, aplicaron un colorante que brilla intensamente al unirse al ADN del Plasmodium . Algunos compuestos demostraron ser potentes para inhibir el parásito, selectivos para su objetivo y con una acción complementaria a la artemisinina, un fármaco esencial para el tratamiento eficaz de la enfermedad y para reducir el riesgo de desarrollar resistencia a los medicamentos.
Tratamiento de referencia
La malaria es un problema de salud global agravado por la aparición de cepas resistentes a los tratamientos disponibles. La Organización Mundial de la Salud (OMS) la clasifica como una de las enfermedades infecciosas con mayor potencial de mortalidad, afectando a aproximadamente 300 millones de personas y causando más de 600 000 muertes al año.
Los impactos se concentran en África y el sudeste asiático, pero para 2024 ya se habían producido muertes en más de 80 países de todo el mundo.
El tratamiento de referencia se realiza con derivados de la planta artemisa ( Artemisia annua ), como la artemisinina, que actúa rápidamente para eliminar el parásito, combinados con otros fármacos de acción más prolongada para eliminarlo en diferentes etapas de su ciclo de desarrollo. Sin embargo, la resistencia a la artemisinina y a los fármacos complementarios es una preocupación creciente.
Por lo tanto, la búsqueda de nuevos compuestos ha sido el foco del trabajo en el Centro de Excelencia para la Investigación en Química Sostenible ( CERSusChem ), ubicado en el Departamento de Química (DQ) de la UFSCar, y en el Centro de Investigación e Innovación en Biodiversidad y Productos Farmacéuticos ( CIBFar ), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión ( CEPID ) financiado por FAPESP y ubicado en el Instituto de Física de São Carlos (IFSC) de la USP.
El trabajo ahora publicado fue liderado por Arlene Gonçalves Corrêa , de DQ-UFSCar, y Rafael Victorio Carvalho Guido , de IFSC-USP. El grupo también recibió apoyo a través de dos Proyectos Temáticos ( 21/12394-0 y 24/04805-8 ).
Bloques de construcción
La estructura de esta nueva clase de moléculas, compuesta por un anillo de benceno (con seis átomos de carbono) y un anillo de pirrol (con cuatro átomos de carbono y un átomo de nitrógeno), es común en varios fármacos exitosos porque interactúa eficazmente con múltiples objetivos biológicos.
El proceso se asemeja al ensamblaje de bloques de construcción. La base es la estructura del indol, presente en todos los compuestos. A esta base común, los investigadores añaden diferentes componentes y analizan los cambios en diversas propiedades, ya sean beneficiosas, como la inhibición del desarrollo del parásito, o efectos negativos, como el daño a las células humanas. Los estudios realizados, denominados análisis de relación estructura-actividad, buscan la mejor combinación de componentes para lograr los máximos resultados contra el parásito y los mínimos efectos secundarios.
Dos de estos compuestos, que obtuvieron los mejores resultados en las pruebas iniciales (demostrando una alta potencia contra el parásito y una citotoxicidad reducida contra las células), también fueron evaluados en términos de su rapidez de acción, su eficacia cuando se combinan con artesunato (un fármaco derivado de la artemisinina) y su actividad específica contra cepas resistentes de P. falciparum .
Los peptidomiméticos desarrollados y probados demostraron tener una acción más lenta que el artesunato y, por lo tanto, son adecuados para un uso complementario, donde el derivado de artemisinina combate las primeras etapas del parásito y los compuestos de acción más lenta y sostenida combaten los parásitos supervivientes y las etapas más avanzadas del ciclo de vida de Plasmodium .
Además, demostraron eficacia contra seis cepas resistentes a fármacos como la cloroquina y la atovacuona, entre otros antipalúdicos convencionales. Por lo tanto, el estudio reveló que son compuestos prometedores como punto de partida para el desarrollo de nuevos fármacos en un escenario de desarrollo de resistencia de las cepas de P. falciparum a todos los antipalúdicos actualmente en uso clínico.
«Basándonos en estos resultados prometedores, estamos sintetizando nuevos peptidomiméticos, principalmente para aumentar la potencia y la solubilidad en agua de estos compuestos, que luego se someterán nuevamente a pruebas biológicas in vitro . Posteriormente, aún son necesarios estudios preclínicos y clínicos», explicó Corrêa al Instituto de Cultura Científica de la UFSCar. «Normalmente, el desarrollo de nuevos fármacos puede tardar hasta diez años», contextualizó.
La investigación también recibió apoyo de FAPESP a través de becas (proyectos 21/03977-1, 24/04949-0, 22/15947-2, 22/01063-5 y 23/09209-1).
El artículo "Los peptidomiméticos de indol muestran una actividad potente y selectiva contra Plasmodium falciparum resistente a los fármacos" se puede leer en: pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.5c12662 .
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| Traducción Programa INFOSALUD |