Una investigación revela mecanismo ligado al agravamiento de Covid-19 en los pulmones y abre camino para su tratamiento
Científicos brasileños del consorcio ImunoCovid mostraron que la infección por SARS-CoV-2 derrama una “tempestad” de enzimas en el pulmón, que daña al órgano y puede dejar secuelas
Agencia FAPESP (Brasil)
Luciana Constantino. Traducción Programa INFOSALUD
Investigadores brasileños descubrieron un mecanismo ligado al agravamiento de Covid-19 en los pulmones, abriendo una nueva posibilidad para tratamiento. El estudio publicado en la revista Biomolecules mostró, por primera vez, que la actividad enzimática y la expresión de dos tipos de metaloproteinasa, MMP-2 y MMP-8, aumentaron significativamente en los pulmones de pacientes graves infectados por el SARS-CoV-2.
Esta especie de “tormenta” de enzimas ayuda en el proceso de inflamación exacerbada del pulmón, que acaba alterando las funciones del órgano. Normalmente, las metaloproteinasas (un grupo de enzimas que participan en el proceso de degradación de proteínas) son importantes en la cicatrización y remodelación de tejidos, pero con una producción excesiva, es como si actuaran para lesionar el pulmón.
Otros estudios ya han demostrado que la respuesta hiperinflamatoria a la COVID-19 se caracteriza por la “tormenta” de citocinas, que conduce al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Ahora, el grupo de científicos ha descifrado un mecanismo de desregulación de las metaloproteinasas, que puede estar asociado a la formación de fibrosis en el órgano, dejando secuelas en los pacientes.
Se analizaron muestras de líquido aspirado traqueal de 39 personas hospitalizadas con casos graves de COVID-19, intubadas en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) de la Santa Casa y del Hospital San Pablo, ambos en Ribeirão Preto, entre junio de 2020 y enero de 2021. También se incluyeron 13 voluntarios en estado crítico hospitalizados, pero por condiciones clínicas diferentes, para el grupo de control, además de datos de proteoma de biopsias pulmonares de individuos que fallecieron como consecuencia de la enfermedad.
“Encontramos que las metaloproteinasas actúan por dos mecanismos en el pulmón: por lesión tisular y al liberar la inmunosupresión por medio de la liberación de mediadores inflamatorios existentes en las membranas celulares, como el sHLA-G, un importante mediador de la respuesta inmune”, explica a la Agencia FAPESP Carlos Arterio Sorgi, profesor del Departamento de Química de la Facultad de Filosofía, Ciencias y Letras de Ribeirão Preto, de la Universidad de São Paulo (FFCLRP-USP), y uno de los autores correspondientes del estudio.
La lesión se produce cuando el tejido detecta un estímulo externo nocivo o un cuerpo extraño. En estas circunstancias se produce la inflamación y, durante este proceso, el escenario se modifica con la aparición de células de defensa productoras de mediadores que conducen a un estrés oxidativo descontrolado.
En el campus de la USP en Ribeirão Preto, Sorgi es uno de los coordinadores del consorcio de investigación ImunoCovid, una coalición multidisciplinaria de 11 investigadores de la USP y de la Universidad Federal de São Carlos (UFSCar) que trabajan en colaboración, compartiendo datos y muestras.
El consorcio, apoyado por la FAPESP, está liderado por Lucía Helena Faccioli, docente de la FCLRP-USP, quien también firma el artículo. El trabajo recibió financiación a través de seis proyectos (20/05207-6, 14/07125-6, 20/08534-8, 20/05270-0, 14/23946-0, 21/04590-3).
Además, el grupo contó con la participación de la profesora Raquel Fernanda Gerlach, de la Facultad de Odontología de Ribeirão Preto, especialista en metaloproteinasas que comparte la correspondencia del artículo. “El consorcio buscó esta asociación para poder responder a las preguntas más complejas que surgieron en este caso”, dice Sorgi.
Resultados
Al analizar las muestras, los investigadores encontraron que las tasas de MMP-2 y MMP-8 eran significativamente más altas en el aspirado traqueal de pacientes con COVID-19 en comparación con aquellos no contaminados por SARS-CoV-2. Además, las personas que murieron tenían un nivel más alto de estas enzimas activas que las que sobrevivieron.
Durante la acción de las metaloproteinasas en el pulmón, se liberan moléculas del sistema inmunitario de las membranas celulares, entre ellas sHLA-G y sTREM-1, responsables de provocar la inmunosupresión en el órgano. Es decir, en lugar de estimular la inmunidad antiviral, el virus acaba sin encontrar resistencia por parte del organismo.
En la investigación, los datos demostraron que los niveles de sHLA-G y sTREM-1 estaban elevados en pacientes con COVID-19 y, después de una serie de pruebas, se demostró que MMP-2 estaba involucrada en la liberación de sHLA-G.
En 2020, otro estudio del consorcio ImunoCovid había señalado que el control de las tasas de proteína sTREM-1 en plasma, desde los primeros síntomas, serviría como una herramienta importante para ayudar en la toma de decisiones de los equipos de salud y como predictor de evolución y desenlace del COVID-19 (lea más en: agencia.fapesp.br/34265/).
Según los resultados publicados en Biomolecules, los pacientes con la enfermedad también presentaban un aumento en el recuento de neutrófilos (un tipo de leucocito encargado de las defensas del organismo, capaz de producir algunas metaloproteinasas y especies reactivas del oxígeno) en el pulmón.
Aunque aún se desconoce la base molecular de la inmunopatología del SARS-CoV-2, está establecido que la infección pulmonar se asocia con hiperinflamación y daño tisular. Las MMPs son componentes cruciales de los procesos que conducen a la neumonía y al empeoramiento de los casos de COVID-19.
Hasta entonces, las metaloproteinasas habían sido estudiadas como biomarcadores de la enfermedad, como fue el caso de un artículo publicado el año pasado por otro equipo de investigadores de la USP de Ribeirão Preto en la revista Biomedicine & Pharmacotherapy.
En el trabajo que ahora se publica, estas moléculas aparecen en la patogenia del pulmón, como potencial objetivo terapéutico. Según Sorgi, la idea es seguir los trabajos testeando en modelos animales un inhibidor de metaloproteinasas asociado a antiinflamatorios para intentar revertir el cuadro grave de Covid-19. Una de esas drogas es la doxiciclina, un antibiótico disponible en el mercado brasileño y que actualmente es usado para tratar dolencias como la fiebre tifoidea y la neumonía.
“Vamos a necesitar empezar de cero. La idea es montar un nuevo proyecto, incluyendo convenios con grupos internacionales, para trabajar con el modelo animal y luego la aplicación clínica”, afirmó el profesor.
El artículo “Matrix Metalloproteinases on Severe COVID-19 Lung Disease Pathogenesis: Cooperative Actions of MMP-8/MMP-2 Axis on Immune Response through HLA-G Shedding and Oxidative Stress” puede leerse en: www.mdpi.com/2218-273X/12/5/604/htm#.