Investigadores de la USP estudiaron en muestras pacientes y cepas de tumor la expresión de ARNs largos no codificadores -tipo que no origina proteínas- e identificaron un grupo de genes con expresión aumentada en el contexto de la patología
Agencia FAPESP (Brasil)
Julia Moióli. Traducción Programa INFOSALUD
Entre los muchos descubrimientos resultantes del Proyecto Genoma Humano, concluido en 2003, destaca el hecho que gran parte de los genes humanos no generan ARNs que codifican proteínas tienen esa función. Apenas un 5%. Se trata de una clase conocido como ADN residual y que, durante las dos últimas décadas, fueron dejadas de lado en temas tales como el tratamiento de enfermedades como cáncer. Si hasta ahora los grandes objetivos terapéuticos han sido los ARNs mensajeros (que sirven de molde para sintetizar proteínas), actualmente los investigadores están cada vez más cerca de descubrir que esos ARNs no codificadores pueden, sí, tener funciones importantes. Es el caso de un estudio publicado recientemente en la revista Cellular Oncology, que concluye que ARNs largos no condificadores (lncARNs) pueden tener actuación en el cáncer de páncreas.
El trabajo – que contó con el apoyo de FAPESP (proyectos 13/13844-2, 13/13350-0, 14/03943-6 y 19/04420-0) y fue realizado por un equipo multidisciplinario integrado por bioquímicos, biólogos moleculares y celulares, bioinformáticos y médicos- analizaron un conjunto de lncARNs en cepas de células tumorales de páncreas y utilizaron, en el laboratorio, herramientas específicas para manipular su expresión génica. El resultado fue la confirmación de su carácter oncogénico, es decir, su expresión favorece la formación de tumores.
“Nos dimos cuenta que, al silenciar los lncARN, se reducían las características de la célula tumoral y se volvía menos agresiva y maligna porque proliferaba menos, migraba menos, invadía menos y reparaba menos el ADN”, dice Eduardo M. Reis, profesor del Departamento de Bioquímica del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP).
Según el investigador, estos resultados avanzan en la comprensión del cáncer de páncreas, que, a pesar de no tener una incidencia tan alta como otros tipos de tumores, es letal y tiene opciones de tratamiento más limitadas.
“Desde que se inició el estudio de la biología molecular y el uso de herramientas de secuenciación de nueva generación para identificar nuevos marcadores, muchos tumores han tenido mejores tratamientos, lo que ha tenido un impacto muy positivo en la supervivencia, por ejemplo, en pacientes con cáncer de mama, pulmón. y próstata”, dice Reis. “Desafortunadamente, este no fue el caso del cáncer de páncreas”.
El siguiente paso ahora es manipular y silenciar la actividad de estos ARN largos no codificadores en modelos tumorales in vivo, en los que se implantan fragmentos tumorales de pacientes y se mantienen en ratones (xenotumores). El objetivo es comprobar si es posible reducir, de hecho y en la práctica, la agresividad del tumor.
Paralelamente, además de los fragmentos tumorales, los investigadores que trabajan con Reis también analizan bases de datos de secuenciación de RNA-Seq de una sola célula (del inglés, single cell ARN). Con este tipo de análisis es posible obtener el transcriptoma (conjunto de ARN transcritos) de cada una de las células que componen un tejido, en lugar de mirar el tejido en su conjunto. La idea es también comprobar la actividad de estos lncARNs en los diferentes tipos celulares que componen el microambiente tumoral y, de esta forma, profundizar en el conocimiento de sus funciones y posibilidades de uso como biomarcador.
“Dime con quién andas…”
Además del aspecto más aplicado al tratamiento del cáncer de páncreas, el estudio liderado por Reis aporta una estrategia para desentrañar el mecanismo de acción de los ARN no codificantes. Se sabe que están aumentados en el tumor y que, cuando se manipulan, tienen un efecto sobre la célula. Sin embargo, aún no se entiende exactamente cómo sucede esto. A diferencia de los ARN mensajeros, cuya función se puede predecir a partir de la proteína codificada en su secuencia, con los lncARN esto aún no ha sido posible.
“Es más o menos como cuando los arqueólogos e investigadores encontraron jeroglíficos egipcios en un idioma absolutamente desconocido y no tenían la piedra de Rosetta para traducirlos y entenderlos”, explica Reis. “Para estos lncARN, todavía no conocemos el código que traduce la información contenida en su secuencia primaria en una estructura tridimensional capaz de realizar funciones específicas”.
Para sortear esta limitación, los investigadores utilizaron un enfoque bioinformático en el que se evalúa la actividad de estos ARN no codificantes en el contexto de una red de coexpresión, junto con la actividad de otros genes codificadores de proteínas cuya función ya se conoce. Comparando muestras tumorales y no tumorales, se encontró que varios ARN no codificantes presentan un patrón de coexpresión similar al de los genes codificantes con funciones importantes en el contexto del cáncer. Se generó entonces la siguiente hipótesis al estilo “dime con quién andas y te diré quién eres”: si las RNA tienen el mismo patrón, entonces pueden realizar las mismas actividades o estar sujetas a la misma regulación.
Es así como en el estudio se encontró que el lncARN UCA1 es específicamente requerido para la reparación del ADN en células tumorales expuestas a radiación ionizante. Es decir, la expresión de este ARN no codificante aparentemente ayuda al tumor a recuperarse del daño causado por el tratamiento con radioterapia.
Según el investigador, el estudio aporta un catálogo relevante de posibles funciones moleculares de los lncARN oncogénicos que pueden ayudar a ampliar las posibilidades de estudiar la función de los ARN no codificantes en los cánceres de páncreas y, en consecuencia, llevar a más investigadores a explorar el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas.
El artículo “Anotación y caracterización funcional de ARN largos no codificantes desregulados en adenocarcinoma pancreático” se puede leer en: https://link.springer.com/article/10.1007/s13402-022-00678-5.