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Programa InfoSalud (Argentina)

Un estudio orienta el uso de melatonina en el tratamiento del cáncer de mama

Publicado em 09 novembro 2020

Por Maria Fernanda Ziegler - Agencia FAPESP

En artículo publicado en el "Journal of Pineal Research", investigadores de Unesp y colaboradores describen un conjunto de genes potencialmente regulados por la hormona del sueño en algunos tipos de tumores

Un estudio brasileño publicado en el Journal of Pineal Research describe un conjunto de genes potencialmente regulados por la melatonina en algunos tipos de tumores, particularmente en el de mama. Según los autores, los resultados podrán orientar futuras terapias personalizadas para la enfermedad.

“Algunos tipos específicos de tumores parecen tener una relación directa con la cantidad de melatonina producida por las células. Identificar cómo esta hormona interviene en la señalización molecular a nivel genético es fundamental para orientar terapias personalizadas basadas en la melatonina ”, afirma Luiz Gustavo Chuffa, profesor del Instituto de Biociencias de Botucatu, de la Universidade Estadual Paulista (IBB-Unesp).

El estudio fue apoyado por la FAPESP y contó con la participación de investigadores de la Unesp, de la Universidad Estadual del Norte de Paraná (Uenp), la Facultad de Medicina de São José do Rio Preto (Famerp) y el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas, en San Antonio (Estados Unidos).

Conocida como la hormona del sueño, dado que sus funciones incluyen la calibración del reloj biológico, la melatonina ha demostrado propiedades antitumorales en pruebas de laboratorio. Evidencias de la literatura científica indica que los niveles bajos de la hormona están asociados con un mayor riesgo de cáncer. Una posible explicación de este fenómeno sería el efecto de la melatonina sobre la modulación de la expresión génica; podría, por ejemplo, aumentar la actividad de los genes supresores de tumores.

“La mayoría de las células tumorales tienen niveles bajos de melatonina. Sin embargo, cuando se tratan con esta hormona en pruebas in vitro, hay un aumento en la tasa de muerte celular y, por otro lado, una disminución en la tasa de proliferación, importantes mecanismos para evitar la progresión y la metástasis tumoral. Ya hay ensayos clínicos en curso que evalúan la terapia con melatonina. Como existen tratamientos específicos para los diferentes subtipos de cáncer de mama, es probable que algunas pacientes respondan bien a tratamientos alternativos a base de melatonina y otras no”, dijo el investigador a la Agência FAPESP.

En busca de genes diana

Para identificar marcadores moleculares capaces de orientar la terapia del cáncer, los investigadores realizaron un primer estudio basado en metaanálisis (técnica estadística que permite integrar el resultado de varios estudios ya publicados) para investigar cómo la melatonina regula la expresión de microARNs en siete tipos de tumores - mama, cabeza y cuello, hígado, estómago, próstata, sistema nervioso central, colon y recto.

Las microARNs son pequeñas moléculas de ARN que no codifican proteínas, pero que juegan un papel regulador en el genoma controlando la expresión de genes y, en consecuencia, varios procesos celulares.

“En esta primera etapa, encontramos 14 estudios muy recientes que asociaron la melatonina con cambios en la expresión de microARNs. Para los siete tipos de tumores que estábamos analizando, encontramos 46 microARNs con expresión alterada ”, dice.

A partir de la relación entre los microARNs y sus objetivos reguladores, los investigadores realizaron análisis bioinformáticos para identificar las vías asociadas con la acción hormonal en las células tumorales. Se generaron y analizaron redes regulatorias e interacciones moleculares en colaboración con los investigadores Robson Francisco Carvalho, Luis Antonio Justulin y Sarah Santiloni.

“Al cruzar la información con la base de datos pública The Cancer Genome Atlas [TCGA], identificamos los genes diana de estos 46 microARNs con expresión alterada”, dice Chuffa.

Con estos datos, fue posible identificar la acción de la melatonina en distintas vías de señalización celular. “Estos genes diana de la melatonina estaban relacionados con procesos biológicos importantes en el cáncer, como la regulación del ciclo celular, la muerte y migración celular y la senescencia. La melatonina parece tener un mayor efecto en los tumores de mama, orales y gástricos, mientras que los de próstata, colorrectal y glioblastoma mostraron pocos cambios inducidos por los microARNs descriptos”, explicó.

Dado que el cáncer de mama fue el tipo de tumor con más genes y microARNs involucrados en esta primera etapa del estudio, los investigadores compararon los genes diana de los microARNs con los datos obtenidos por RNA-seq de tumores de mama en ratones tratados con melatonina.

La técnica RNA-seq forma parte del conjunto de estrategias conocidas como secuenciación genética de nueva generación y su principal ventaja es la posibilidad de medir la expresión de varios genes al mismo tiempo. Con esto, es posible obtener el transcriptoma, es decir, el conjunto completo de moléculas de ARN expresadas en un tejido.

Estos análisis se realizaron en colaboración con Débora Aparecida Pires de Campos Zuccari y Bruna Victorasso Jardim-Perassi, investigadoras de la Famerp.

“En los animales tratados con 40 miligramos de melatonina, hubo un enriquecimiento de las vías de señalización relacionadas con el sistema inmunológico y la apoptosis y una disminución de las vías relacionadas con la agresividad y la metástasis tumoral”, dice.

El grupo también investigó ciertas proteínas (factores de transcripción y quinasas) activas en procesos celulares como la transcripción y el ciclo celular. "El objetivo de esta parte del estudio era encontrar objetivos comunes en los procesos celulares y en la base pública de de datos del cáncer de mama", dijo.

Según Chuffa, los genes regulados por la melatonina en el cáncer de mama pueden ser explorados como potenciales blancos para el tratamiento de la enfermedad.

“Dado que la melatonina es una molécula multitarea, actuando en distintos substratos celulares, ahora estamos profundizando este estudio para comprender cómo esa hormona interfiere en la expresión de las microRNAs y, en consecuencia, en la regulación de los mecanismos celulares identificados”, expresó.

El artículo “A meta-analysis of microRNA networks regulated by melatonin in cancer: Portrait of potential candidates for breast cancer treatment” (doi: 10.1111/jpi.12693) puede leerse en https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jpi.12693.