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Programa InfoSalud (Argentina)

Un estudio identifica una enzima clave para el desarrollo de enfermedades autoinmunes

Publicado em 23 julho 2020

Por Maria Fernanda Ziegler., da Agência FAPESP

En artículo divulgado en el Journal of Experimental Medicina, grupo del Centro de Investigación en Enfermedades Inflamatorias de la USP revela que enzima relacionada a la producción de energía celular también participa de la diferenciación de células autoinmunes involucradas en la inflamación exacerbada. El descubrimiento puede llevar a incrementar la eficacia de los tratamientos

Investigadores del Centro de Investigación de Enfermedades Inflamatorias (CRID, por su sigla en portugués) de la Universidad de San Pablo, descubrieron que una enzima ligada a procesos metabólicos también está involucrada en la diferenciación de células inmunes y, en consecuencia, en el desarrollo de enfermedades autoinmunes. El hallazgo pueden, futuramente, direccionar nuevos tratamientos y medicamentos más efectivos y con mejor costo-beneficio para este tipo de enfermedades.

En un artículo publicado en el Journal of Experimental Medicine, los investigadores describieron el papel de la enzima PKM2 (pytuvate kinase M2), comúnmente involucrada en la producción de energía celular (glucólisis), en el desarrollo y mantenimiento de la inflamación exacerbada asociada con enfermedades autoinmunes.

“En el estudio, demostramos que existe una conexión entre el metabolismo celular y el sistema inmune. Cada vez es más claro que las enzimas y otras moléculas metabólicas son importantes no solo para el metabolismo celular, sino también para otras funciones, como la respuesta inmune. En este caso específico, encontramos que la enzima PKM2 actúa en paralelo en la diferenciación del linfocito Th17. Este subtipo de linfocitos desencadena encefalomielitis autoinmune experimental, un modelo animal de esclerosis múltiple”, explica José Carlos Farias Alves Filho, investigador en CRID, un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) apoyado por FAPESP en la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP).

El estudio se realizó durante la maestría de Luis Eduardo Alves Damasceno, becario de la FAPESP y supervisado por Alves Filho.

El viaje de los linfocitos T

Para neutralizar específicamente diferentes tipos de patógenos, las células inmunes conocidas como linfocitos T se diferencian en una variedad de subtipos, como, por ejemplo, células T auxiliares o "helpers" 17 (Th17). Sin embargo, este subtipo está asociado con el desarrollo y mantenimiento de la inflamación común a las enfermedades autoinmunes.

Por razones aún no entendidas del todo, en enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, la artritis y la psoriasis, la respuesta inmune puede ocurrir de manera incontrolada, lo que hace que los linfocitos reconozcan al organismo como un patógeno, pasando a atacarlo.

Damasceno desarrolló su proyecto sobre modelos de encefalomielitis autoinmune experimental, una condición autoinmune, inflamatoria y desmielinizante del sistema nervioso central. La condición causa la pérdida de la vaina de mielina que cubre las neuronas y es importante para la transmisión de los impulsos nerviosos. Este modelo experimental tiene similitud con la condición observada en pacientes con esclerosis múltiple.

Es sabido que el linfocito Th17 juega un papel importante en la mediación tanto del desarrollo de la enfermedad autoinmune como en la progresión de la neuroinflamación característica de algunas enfermedades de este tipo. Al actuar en la respuesta autorreactiva inicial de la enfermedad, el linfocito Th17 comienza a identificar los antígenos presentes en el sistema nervioso central como una amenaza, liberando entonces grandes cantidades de una proteína con acción proinflamatoria llamada interleuquina 17 (IL7), tanto en el líquido cefalorraquídeo como en lesiones activas en el tejido cerebral.

En el estudio realizado en cultivo celular y modelo animal, los investigadores del CRID observaron que la diferenciación celular para Th17, así como el desarrollo de la enfermedad, depende de la reprogramación metabólica, incluso induciendo cambios en la glucólisis. "La enzima glucolítica piruvato quinasa M2 (PKM2) demostró ser un factor clave que media la diferenciación de células Th17 y la inflamación autoinmune. En el estudio, demostramos que se expresa mucho durante la diferenciación de linfocitos T en células Th17 ”, dice Alves Filho.

En las pruebas in vitro, al excluir PKM2 específico para células T, hubo una pérdida en la diferenciación celular Th17 y se mitigaron los síntomas de la enfermedad, disminuyendo la inflamación y la desmielinización mediadas por Th17. “En las pruebas realizadas en ratones que no expresan esta enzima, pudimos reducir el desarrollo de la enfermedad en más del 50%. También hicimos el estudio con drogas comerciales que inhiben la PKM2”, afirmó Alves Filho.

Los investigadores también analizaron el uso de drogas comerciales que inhiben la enzima PKM2. "Utilizamos un fármaco capaz de inhibir la translocación nuclear de PKM2, evitando que la enzima llegue al hasta el núcleo celular. Por lo tanto, incluso si el linfocito expresa la enzima, no actúa en este proceso de desarrollo de la enfermedad. Hay una disminución en la diferenciación de los linfocitos Th17, lo que reduce su evolución”, dice.

Costo-beneficio en el tratamiento

Alves Filho destacó que el descubrimiento del papel clave de la enzima PKM2 en el desarrollo de enfermedades autoinmunes abre camino para el establecimiento de nuevas estrategias de tratamiento.

Actualmente, existen diferentes fármacos inmunobiológicos en el mercado para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, que actúan inhibiendo las citocinas involucradas en la activación y diferenciación de estos diferentes subtipos de linfocitos.

"Sin embargo, se estima que alrededor del 40% de los pacientes por alguna razón no responden bien a este tratamiento. Para esta porción de la población, existe otro tipo de tratamiento con medicamentos inmunobiológicos, que tienen un gran beneficio, pero son extremadamente caros y, por lo tanto, no pueden llegar a toda la población ”, agrega.

La enzima es parte de la plataforma de investigación de desarrollo de fármacos de CRID. "En el estudio, utilizamos una drogacomercial que actúa en un sitio alostérico de la enzima PKM2, bloqueando su capacidad de trasladarse hacia el núcleo del linfocito”, relató.

De esta forma, los investigadores del CRID iniciaron un nuevo estudio en colaboración con el Laboratorio Nacional de Biociencias del Centro Nacional de Investigación en Energía y Materiales (LNBio-CNPEM), con la idea de desarrollar nuevas drogas que actúen en la transferencia de la enzima. “Esto abre una perspectiva futura de tratamiento para enfermedades autoinmunes, o para enfermedades inflamatorias que dependan de esa enzima. En esta próxima etapa, estaremos buscando el desarrollo de nuevas drogas que puedan interactuar con ese sitio de interacción e inhiban la capacidad de transferencia de la enzima hacia el núcleo”.

El artículo “PKM2 promotes Th17 cell differentiation and autoimmune inflammation by fine-tuning STAT3 activation” puede leerse en: https://rupress.org/jem/article/217/10/e20190613/151965/PKM2-promotes-Th17-cell-differentiation-and. 

Agencia FAPESP ( Brasil )

Traducción Programa INFOSALUD