La esclerosis sistémica afecta a una de cada 20 mil personas, en su mayoría mujeres de entre 30 y 50 años. Es una enfermedad reumática autoinmune, rara y agresiva, que compromete funcionalmente al paciente por la sustitución del tejido normal por tejido cicatricial. En los individuos que tienen la forma más grave, la mortalidad es del 30 al 50% en cinco años.
Uno de los tratamientos existentes es el trasplante de células madre hematopoyéticas, aquellas capaces de diferenciarse en células especializadas de la sangre y del sistema inmunológico. Los mecanismos involucrados en el trasplante han sido estudiados por científicos del Centro de Terapia Celular (CTC) de la Universidad de São Paulo (USP), quienes, en un trabajo reciente, establecieron el efecto del procedimiento en el compartimento de células B del sistema inmunológico (grupo de linfocitos responsable de la producción de anticuerpos), correlacionándolo con la mejoría de los pacientes y señalando otras posibles opciones de tratamiento en el futuro.
“Los pacientes con esclerosis sistémica pierden lo que llamamos tolerancia inmunológica, desarrollando linfocitos B y T autorreactivos, es decir, que reconocen y atacan los propios tejidos del cuerpo. El papel de las células B en la esclerosis sistémica no está bien definido en la literatura. Logramos descubrir un nuevo mecanismo de acción para el trasplante: las células B reguladoras son importantes para controlar la autoinmunidad y la remisión de la enfermedad inmediatamente después del tratamiento ”, resume Kelen Malmegrim de Farias, profesor de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto (FCFRP) de la USP.
“Como la idea en este caso es tratar el sistema inmunológico, ya que ataca al cuerpo del paciente, nuestros resultados son muy prometedores. El trasplante sigue siendo muy genérico, ya que afecta a todo el sistema inmunológico, y también es muy agresivo. Pero resultados como este muestran que, en el futuro, es posible que podamos ser más puntuales y centrarnos solo en las células que importan, y esto también es cierto para los pacientes no trasplantados tratados con inmunosupresores. Conociendo el mecanismo de acción de cada célula involucrada, podemos desarrollar terapias más específicas”, explica la reumatóloga Maria Carolina de Oliveira, profesora asociada de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) de la USP.
Oliveira enfatiza la gravedad de la esclerosis sistémica. “La persona afectada por la enfermedad no puede moverse, en muchos casos no puede levantarse de la cama, es muy debilitante. La piel de la cara y las manos se vuelve más gruesa, a veces incluso en el pecho y el abdomen. Además de afectar la piel, puede endurecer o paralizar órganos internos como el esófago, el estómago, los intestinos, los riñones, los pulmones y el corazón. Cuando afecta los pulmones, la persona siente falta de aire".
Malmegrim y Oliveira son coautores de un artículo publicado recientemente en la revista Rheumatology, cuyo primer autor es el biomédico João Rodrigues Lima-Júnior, PhD por el Programa de Postgrado en Biociencias y Biotecnología de la FCFRP-USP. Ambos son también investigadores del CTC, un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) financiado por la FAPESP desde el año 2000 y formado por investigadores de la USP y el Centro Regional de Sangre de Ribeirão Preto, entre ellos médicos, biólogos, biomédicos, farmacéuticos y veterinarios. La CTC es una referencia en la investigación con células madre y terapias celulares en Brasil y la única institución en el país con tanta experiencia acumulada en trasplantes para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, incluida la esclerosis sistémica.
Trasplante
Como explica Oliveira, la enfermedad provoca lesiones irreversibles (como “mano en garra”, por ejemplo), incluso con el trasplante. Sin embargo, el trasplantado puede volver a sus actividades diarias y vivir más tiempo.
En la CTC se trasplantan los casos graves, cuando hay afectación del pulmón o de gran parte de la piel. Desde 2004, el equipo ya ha trasplantado alrededor de 120 personas, con resultados clínicos considerados muy buenos. “Los pacientes han mejorado la piel y las ganancias funcionales, pueden volver al trabajo y realizar actividades como conducir, cocinar o cuidar de la familia. La parte respiratoria, al menos, se estabiliza y se gana en calidad de vida. Ya conocíamos la evidencia de mejoría clínica, pero desconocíamos los mecanismos involucrados”, dice la médica.
El trasplante es autólogo, es decir, no se necesita donante. “Recolectamos las propias células madre sanas del paciente y las congelamos. Todo este procedimiento se realiza en el Centro Regional de Sangre de Ribeirão Preto, donde tiene su sede la CTC. Entonces, le damos al paciente una combinación de inmunoterapia y quimioterapia, una combinación de medicamentos que destruyen las células producidas en la médula ósea: las de la sangre y las del sistema inmunológico. Luego descongelamos esas células madre y las volvimos a colocar. Y así prácticamente reiniciamos el sistema inmunológico. Las células madre generarán nueva médula ósea, sangre nueva y un nuevo sistema inmunológico, que ya no daña al organismo ”, explica Oliveira.
Según ella, no todos los pacientes afectados por esclerosis sistémica son elegibles para un trasplante. “Para quienes tienen la enfermedad en una forma muy leve, no compensa el riesgo, ya que es posible tratarla de manera relativamente satisfactoria con inmunosupresores, que son los medicamentos generalmente utilizados. Y para los que ya se encuentran en un estado muy grave, con muchas lesiones irreversibles, tampoco, porque correrán el riesgo del procedimiento sin ningún beneficio.
La selección es una de las cosas más difíciles del proceso. Los médicos tienden a derivar a los pacientes que ya están muy gravemente afectados para un trasplante. Se necesita trabajo para alertar al reumatólogo para que diagnostique y envíe al paciente a tiempo para el trasplante, que muchos profesionales aún consideran la última solución posible. Asimismo, como se trata de una enfermedad rara, pocos tienen experiencia en lidiar con ella, y el diagnóstico se confunde como el de lupus y el de artritis reumatoide”, relató Oliveira, recordando que la edad límite para el trasplante en el CTC es de 60 años.
La médica explica que, tras el trasplante, el sistema inmunológico tarda alrededor de dos años y medio o tres en reconstituirse por completo. "Eliminamos los inmunosupresores del paciente, somos muy cuidadosos con las infecciones y, por supuesto, tenemos que rehacer todas las vacunas para la persona, a la que se le hace un seguimiento hasta cinco años después del procedimiento".
Desencadenante ambiental
Para realizar los análisis necesarios para el estudio de las células B, el equipo recolectó sangre periférica de 22 pacientes antes del trasplante y después de 30, 60, 120, 180 y 360 días luego de su finalización. “Una vez que 'ponemos a cero' el sistema inmunológico, las células madre se infunden y el sistema hematopoyético e inmunológico se restablecerá. Las células B, formadas en la médula ósea, se recuperan más rápido que las células T, el tema de nuestro primer artículo. Dentro de uno o dos meses después del trasplante, el compartimento de células B ya está reconstituido. Así, en este nuevo trabajo publicado en Reumatología, nos centramos en el primer año tras el trasplante. Evaluamos a los pacientes un mes, dos meses, cuatro meses y así sucesivamente, hasta un año después del procedimiento, centrándonos en las células B”, explicó Malmegrim.
Las células se analizaron mediante citometría de flujo (método utilizado para examinar simultáneamente varios parámetros de células o partículas suspendidas) y ensayos funcionales. Se analizaron las características biológicas de las células B, como la producción de citocinas, las vías de señalización y la capacidad supresora de las células B reguladoras. Según Malmegrim, los resultados mostraron que, en los pacientes con la enfermedad, hay una desregulación de las células B. Antes del trasplante, hay más células B de memoria, que producen autoanticuerpos que atacan los tejidos del paciente; y menos población de células B jóvenes (llamadas ingenuas por los científicos), que aún no han aprendido a reconocer los antígenos (sustancias que desencadenan la producción de anticuerpos).
“Una población importante de células B son los reguladores: los responsables de frenar las respuestas inmunitarias patógenas del organismo, que pueden provocar daños en los tejidos. En pacientes con esclerosis sistémica, estas células se reducen en número y función. Después del trasplante, aumenta el número de células B reguladoras, así como su capacidad supresora. Además, tras el trasplante, el paciente empieza a presentar una mayor frecuencia de células B vírgenes y las células B de memoria disminuyen”, revela Malmegrim.
La científico menciona los estudios de correlación realizados posteriormente que demuestran que este impacto del trasplante sobre las células B correspondía a una mejoría clínica en los pacientes. Y observa: “Solo es posible manipular el sistema inmunológico del paciente con tal grado de éxito porque, en las enfermedades autoinmunes, no solo interviene el factor genético. Si es así, el autotrasplante no funcionaría. Siempre hay un desencadenante: generalmente un factor ambiental que, junto con la predisposición genética, hace que se desencadene la enfermedad autoinmune en la persona. Todavía sabemos poco sobre los desencadenantes de esta y otras enfermedades autoinmunes".
Actualmente, el trasplante de células madre hematopoyéticas para el tratamiento de la esclerosis sistémica no forma parte de la lista de procedimientos que ofrece el Sistema Único de Salud (SUS). Tampoco forma parte de la lista de procedimientos cubiertos por planes de salud privados. Oliveira dice que esta inclusión es una larga batalla para los profesionales del área.
“Europa y Estados Unidos ya tienen el trasplante como tratamiento estándar, cubierto por un seguro o planes de salud. Aquí en Brasil hemos luchado por incorporarlo al SUS. No es un tratamiento caro. De hecho, incluso hasta puede resultar barato si se compara con el costo que tendrá la red pública para tratar al paciente con la enfermedad durante el resto de su vida con hospitalizaciones, oxígeno, etc.”
El artículo "Autologous hematopoietic stem cell transplantation restores the suppressive capacity of regulatory B cells in systemic sclerosis patients" puede accederse en: https://doi.org/10.1093/rheumatology/keab257.