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Un estudio desvela la vía de comunicación entre la mitocondria y el núcleo celular

Publicado em 10 junho 2015

FAPESP/DICYT - Esta comunicación transcurre por diferentes vías y, en las más estudiadas, la señal sale del núcleo y se dirige hacia la mitocondria. En otras menos conocidas se hace por el camino inverso, por ese motivo a éstas se las conoce como vías de señalización retrógrada.

En experimentos con levaduras de la especie Saccharomyces cerevisiae –la misma que se emplea en la fabricación de panes, cerveza, vino y quesos–, científicos brasileños investigaron por primera vez qué sucede con las mitocondrias cuando una de esas vías retrógradas –mediada por una proteína de la familia Rtg– no funciona bien.

La investigación se llevó a cabo en el ámbito del Centro de Investigación en Procesos Redox en Biomedicina (Redoxoma), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) de la Fapesp. Y los resultados se dieron a conocer recientemente en la revista Free Radical Biology and Medicine.

“Observamos varias diferencias en las células sin la vía retrógrada activa, entre ellas el mayor consumo de oxígeno por parte de las mitocondrias y una mayor susceptibilidad celular al estrés oxidativo (una estado en el cual existe un aumento de los niveles de especies reactivas de oxígeno, que pueden producir daños en moléculas importantes para el equilibrio celular)”, comentó Fernanda Marques da Cunha, docente de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) y coordinadora del estudio, que contó con el apoyo de la Fapesp.

De acuerdo con Marques da Cunha, diversas proteínas actúan como mediadoras de vías de señalización retrógrada. En el caso de la vía mediada por Rtg, en estudios anteriores a cargo de otros grupos se identificaron tres como las más importantes: Rtg1, Rtg2 y Rtg3.

“Las tres se encuentran en el citoplasma. La Rtg2 activa a la Rtg1 y esta se une a la Rtg3 para formar un factor de transcripción que se dirige hacia el núcleo y activa varios genes involucrados en el metabolismo mitocondrial”, comentó Marques da Cunha.

Para descubrir qué sucedería con la mitocondria si por algún motivo esa comunicación se viese perjudicada, los científicos compararon cultivos de células de levadura silvestre (en las cuales las tres proteínas funcionan normalmente) con dos tipos de levaduras mutantes: una en la cual fue silenciado el gen codificador de la Rtg1 y otra sin el gen de la Rtg2.

Las células se cultivaron en un medio rico en glucosa durante siete días, y se las evalúo al cabo de ese período.

“Cuando analizamos las células intactas, observamos que los dos linajes mutantes consumían aproximadamente el doble de oxígeno que las silvestres. Fue un resultado inesperado, pues creíamos que el metabolismo de la mitocondria estaría perjudicado y, por ende, consumiría menos oxígeno”, comentó Marques da Cunha.

Entonces se realizó un nuevo experimento para descubrir si ese consumo elevado estaría relacionado con una cantidad mayor de mitocondrias en las células.

“Durante esos siete días, las células pasan por diferentes estadios. Inicialmente obtienen energía de manera anaeróbica, mediante la fermentación de la glucosa. Cuando ésta se termina, pasan a consumir los productos de la fermentación de manera aeróbica. En esta etapa aumenta la cantidad de mitocondrias en el interior de las células. Pero luego de que todos los sustratos respiratorios se terminan, las células entran en la etapa estacionaria, es decir, paran de dividirse y bajan los niveles de respiración. Y se reduce el número de mitocondrias”, explicó Marques da Cunha.

Los científicos del Redoxoma observaron que, aunque las células de levadura mutantes también entraron en la fase estacionaria al cabo del séptimo día de cultivo, la cantidad de mitocondrias en su interior no había disminuido como en las células silvestres. Asimismo, proporcionalmente, cada orgánulo estaba consumiendo una cantidad mayor de oxígeno en comparación con el orgánulo de la célula silvestre.

“Cuando disminuye en las células la demanda de mitocondrias, esos orgánulos son degradados selectivamente. Ese proceso es conocido como mitofagia, y demostramos que se encontraba disminuido en las células mutantes”, comentó Marques da Cunha.

Lo que no mata, fortalece

Cuando la mitocondria ya no funciona bien, explicó Marques da Cunha, pasa a producir una mayor cantidad de peróxido de hidrógeno (H2O2), una sustancia también conocida como agua oxigenada, y una de las causantes del estrés oxidativo.

No obstante, al aislar las mitocondrias de las levaduras mutantes, los científicos descubrieron que la producción de peróxido de hidrógeno era menor en relación con lo que se verificaba en las células silvestres.

“Existe un concepto conocido como hormesis, según el cual, dosis mínimas de sustancias tóxicas le hacen bien al organismo, pues estimulan la creación de defensas que lo preparan para operar con dosis mayores. Es como el dicho, “lo que no me mata, me fortalece”, afirmó la investigadora.

Para verificar si ese concepto podría aplicarse a las levaduras en estudio, los científicos sometieron a las células a un desafío, poniéndolas en un medio con altas concentraciones de peróxido de hidrógeno. Y la sospecha se confirmó: las células silvestres sobrevivieron alrededor de tres veces más que las mutantes.

“Las células mutantes presentaron una menor capacidad de transformar el peróxido de hidrógeno en sustancias no nocivas, tales como oxígeno y agua. Ambas presentaron menor actividad de la enzima glutationa peroxidasa, una de las encargadas de neutralizar al peróxido. Y la célula sin la proteína Rtg1 presentó también menor actividad de la enzima catalasa”, comentó Marques da Cunha.

Los experimentos se realizaron durante la maestría de Nicole Quesada Torelli, en el Instituto de Química (IQ) de la Universidad de São Paulo (USP), bajo la dirección de Marques da Cunha y de la profesora de la USP Alicia Kowaltowski. También colaboró el investigador José Ribamar Ferreira Júnior, de la Escuela de Artes, Ciencias y Humanidades (EACH) de la USP.