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Trato gastrointestinal está relacionado com a resistência à insulina

Publicado em 30 abril 2015

O trato gastrointestinal está relacionado com a resistência à insulina apresentada por obesos e pacientes com diabetes tipo 2 o tipo mais comum de diabetes.

A constatação é resultado de uma série de estudos realizados por diferentes grupos no mundo e corroborada por pesquisadores do Instituto Nacional de Obesidade e Diabetes um dos INCTs apoiados pela FAPESP e pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e do Centro Multidisciplinar de Pesquisa em Obesidade e Doenças Associadas um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPIDs) financiados pela FAPESP.

Alguns dos resultados dos estudos foram apresentados em um painel sobre saúde durante a FAPESP Week Buenos Aires, realizada entre os dias 7 e 10 de abril na capital argentina pela FAPESP em parceria com o Consejo Nacional de Investigaciones Científicas (Conicet).

Estamos constatando que, além do sistema nervoso central, dos músculos, do fígado e do tecido adiposo, entre outros órgãos, o trato gastrointestinal aparentemente também está envolvido na resistência à insulina, disse Mário Saad, professor da Faculdade de Ciências Médicas (FMC) da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp).

Agora estamos começando a entender que o controle da obesidade e do diabetes tipo 2 deve começar pelo trato gastrointestinal, afirmou o pesquisador, que coordenou o projeto do INCT.

De acordo com Saad, a resistência à insulina em nível molecular ocorre quando esse hormônio produzido pelo pâncreas e que promove a entrada de glicose (açúcar) nas células e atua no metabolismo de lipídeos (gordura) e proteínas não consegue transmitir adequadamente seu sinal às células e ativar um receptor que fosforila (adiciona um grupo fosfato) as proteínas IRS1 e IRS2 em tirosinas.

Ao serem fosforiladas em tirosinas, essas duas proteínas ativam uma família de enzimas envolvidas em funções celulares, chamadas PI 3. Essas enzimas ativam a proteína AKT, que está envolvida na captação de glicose pelas células, entre outras funções, explicou Saad.

Os efeitos desencadeados pela insulina de aumentar a captação de glicose no tecido muscular, aumentar a síntese de lipídeo no tecido adiposo e bloquear glicogênese [nova formação de açúcar] no fígado dependem, basicamente, desses mecanismos de ativação do receptor de insulina nas células e da fosforilação em tirosina da IRS1 e IRS 2 e da AKT em quinase, detalhou.

Os pesquisadores observaram, em experimentos realizados com camundongos obesos, que o tecido adiposo dos animais produz interleucinas e ácidos graxos, entre outros compostos, que ativam proteínas serinas quinases.

Ao serem ativadas, essas proteínas serinas quinases fosforilam as proteínas IRS1 e IRS2 em serinas, fazendo com que sofram mudanças conformacionais e não consigam mais interagir com o receptor de insulina para serem fosforiladas em tirosinas.

A resistência à insulina em nível molecular nada mais é do que a fosforilação prévia das proteínas IRS1 e IRS2 em serinas, afirmou Saad.

Papel da microbiota

A fim de avaliar quanto tempo leva para um animal desenvolver resistência à insulina, os pesquisadores do grupo de Saad realizaram um experimento em que submeteram camundongos a uma dieta hiperlipídica (com grandes quantidades de gordura).

Os resultados do estudo indicaram que após três dias os animais já desenvolviam resistência ao hormônio.

Os animais desenvolveram resistência à insulina antes de tornarem-se obesos, o que indica que esse quadro precede a obesidade, apontou Saad. Os músculos dos animais captaram menos glicose após o início da dieta hiperlipídica, afirmou.

Segundo o pesquisador, as proteínas IRS1 dos animais que receberam dieta hiperlipídica foram menos fosforiladas em tirosina e a AKT também foi menos ativa.

Em três dias de dieta hiperlipídica o animal já passa a apresentar uma situação de resistência à insulina em que o hormônio não consegue transmitir de maneira adequada o sinal para as células, ressaltou.

Uma das possíveis chaves identificadas pelos pesquisadores para explicar por que os camundongos que receberam dieta hiperlipídica desenvolveram resistência à intolerância antes de tornarem-se obesos é um lipídeo chamado LPS.

Encontrado na membrana de bactérias gram-negativas da microbiota intestinal dos mamíferos, esse lipídeo é capaz de ativar proteínas serinas quinases que fosforilam as proteínas IRS1 e IRS2 em serinas, induzindo a resistência à insulina, explicou Saad.

O consumo de dieta hiperlipídica durante três dias causou um aumento nos níveis de circulação e na absorção de LPS pelas bactérias gram-negativas da microbiota intestinal dos animais, revelaram experimentos realizados pelo grupo do pesquisador.

Ao dar uma dieta hiperlipídica para os animais, nós, aparentemente, modulamos sua microbiota intestinal, disse. A modulação causou o aumento da absorção de LPS e, consequentemente, induziu à resistência insulínica antes de os animais desenvolverem obesidade, contou.

A fim de confrontar os resultados, os pesquisadores realizaram outro estudo em que também alimentaram camundongos tratados com antibióticos para reduzir a microbiota e animais com flora intestinal com dieta hiperlipídica.

Os resultados do estudo, publicado na revista Diabetologia, mostraram que, após três dias de dieta hiperlipídica, os animais com flora intestinal desenvolveram resistência à insulina.

Já os camundongos tratados com antibióticos fosforilaram normalmente as proteínas IRS1 e IRS2 e ativaram a AKT, não desenvolvendo resistência insulínica.

Os níveis de LPS nos animais tratados com antibióticos foram menores do que os dos camundongos com flora intestinal, o que demonstra que a microbiota é essencial para o desenvolvimento da resistência à insulina, afirmou Saad.

Os pesquisadores também avaliaram os níveis de ácidos graxos de cadeia curta, como o acetato, que são produzidos pelas bactérias da microbiota intestinal, nos camundongos tratados com antibióticos e nos animais com flora intestinal que receberam dieta hiperlipídica.

As análises indicaram que os níveis desse composto que ativa uma enzima, chamada AMPK, capaz de aumentar o transporte e a captação de glicose e aumentar a oxidação de lipídeos foram menores nos camundongos com microbiota.

O aumento dos níveis circulantes de LPS e, em contrapartida, a redução dos níveis de acetato contribuem para a instalação do quadro de resistência insulínica, disse Saad.

Barreira intestinal

Segundo o pesquisador, os ácidos graxos de cadeia curta e toxinas produzidas pelas bactérias modulam proteínas do epitélio do trato gastrointestinal, alterando a permeabilidade da barreira intestinal.

A dieta hiperlipídica recebida pelos animais tratados com antibióticos reduziu a expressão de uma dessas proteínas a ZO-1 , que é importantes para o intestino absorver menos substâncias tóxicas indutoras de resistência insulínica.

Estamos observando que, logo no início do desenvolvimento da obesidade e do diabetes tipo 2, há uma alteração na microbiota intestinal que é capaz de induzir a uma alteração na barreira do intestino e fazer com que a pessoa absorva mais substâncias tóxicas que vão induzir a resistência à insulina e menos substâncias que poderiam protegê-la da instalação desse quadro de saúde, disse.

Os pesquisadores realizaram um estudo em humanos, com pacientes com Aids tratados com o coquetel de drogas para inibir o avanço do vírus HIV, para avaliar os níveis de LPS desse grupo populacional que costuma desenvolver resistência insulínica durante o tratamento da doença.

Os resultados das análises indicaram que os níveis de LPS nesses pacientes são tão elevados como os de pessoas obesas e com diabetes tipo 2.

Os níveis elevados de LPS nesses pacientes com HIV indicam que eles têm uma alteração na microbiota e na permeabilidade da barreira do trato intestinal, que induz à resistência insulínica, afirmou Saad.

Fonte: Agência Fapesp