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Programa InfoSalud (Argentina)

Tratamiento con inyecciones de virus del zika destruyó tumor cerebral en roedores sin causar lesión neurológica

Publicado em 26 outubro 2021

Por Luciana Constantino | Agência FAPESP

Una investigación realizada en el Centro de Estudios del Genoma Humano y Células Madre (CEGH-CEL) de la Universidad de San Pablo (USP) mostró que la aplicación sistematizada de tres inyecciones con virus zika en cobayos con tumores en el cerebro es capaz de destruir el cáncer sin provocar lesiones neurológicas o en otros órganos, aumento la sobrevida de los animales.

Los científicos también inyectaron Zika en un órgano similar al cerebro humano creado in vitro con células madre, llamado organoide cerebral, y encontraron que el virus detuvo el progreso del tumor, incluso reduciéndolo.

En ambos modelos -en animales e in vitro-, después del tratamiento, las citocinas (proteínas que regulan la respuesta inmune) suprimieron la progresión del tumor y hubo un aumento en la migración de las células de defensa al cerebro afectado por el cáncer, alertando al sistema inmunológico para la existencia del tumor.

Estos resultados, publicados en un número especial de la revista científica Virosis, confirmaron la eficacia y seguridad del tratamiento con Zika en los modelos, abriendo perspectivas para el uso de viroterapia en tumores del sistema nervioso central. En Brasil, el año pasado se registraron alrededor de 11 mil nuevos casos de la enfermedad, con aproximadamente 5.200 en mujeres, según el Instituto Nacional del Cáncer (Inca).

“Uno de los puntos importantes, que confirma investigaciones previas, fue el reclutamiento del sistema inmune, dando una buena respuesta a la terapia. Las dos formas de acción del virus son muy importantes, ya que pueden permitirle actuar sobre un mayor número de tumores de lo que inicialmente pensamos”, dice Mayana Zatz, profesora del Instituto de Biociencias (IB) de la USP y coordinadora de la HGH-CEL - Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP.

Zatz fue asesora del artículo, junto con la investigadora Carolini Kaid, becaria de la FAPESP, y el profesor Oswaldo Keith Okamoto, del IB-USP.

Los científicos del centro ya habían demostrado la capacidad del Zika para infectar y destruir células tumorales del sistema nervioso central en un estudio realizado con ratones, publicado en 2018, y con perros, publicado en 2020 (lea más aquí agencia.fapesp.br/27676/ y en agencia.fapesp.br/32727/).

El grupo también fue el primero en descubrir que el Zika brasileño podría ser un agente eficaz para tratar formas agresivas de tumores embrionarios del sistema nervioso central, incluido el meduloblastoma. Las terapias actualmente disponibles para estos tumores pediátricos son de baja eficacia y provocan graves efectos adversos que afectan la calidad de vida de los pacientes.

Ahora, los investigadores han señalado la seguridad y eficacia de la técnica. “Para cualquier intento de tratamiento, es necesario conocer la posología y la vía de administración. En este trabajo demostramos que tres dosis de inyecciones sistémicas intraperitoneales de Zika, con un intervalo de siete días, arrojaron resultados prometedores en los modelos”, dijo Raiane Ferreira, becaria de doctorado de la FAPESP y primera autora del artículo.

La FAPESP también apoyó el trabajo a través de una beca del investigador Rodolfo Sanches Ferreira.

Entre fines de 2015 y 2016, Brasil experimentó una epidemia de Zika, estando, en ese momento, entre los países con mayor número de casos de la enfermedad. En parte, la explicación está ligada a la presencia del vector que transmite el virus, el mosquito Aedes aegypti, que también transmite el dengue.

Aunque la infección por Zika suele ser asintomática, la investigación ha demostrado un vínculo entre la enfermedad y el desarrollo de síndromes neurológicos en adultos, como Guillain-Barré, y malformaciones congénitas en recién nacidos, como la microcefalia.

El país registró una cantidad significativa de mujeres infectadas con Zika que tuvieron bebés con síndrome congénito, principalmente en los estados del noreste. Entre 2015 y 2020 nacieron 3.423 niños con síndrome congénito asociado al virus, según datos del Ministerio de Salud.

Zatz dijo que estuvo en la región noreste, donde recolectó material genético luego de iniciar el trabajo del grupo. “En la formación del cerebro hay células neuroprogenitoras. Recolectamos muestras de gemelos discordantes, donde uno tenía microcefalia y el otro no. En el laboratorio, creamos cepas de estas células neuroprogenitoras y las infectamos con Zika para comprender cómo funcionaba el virus. De ahí la idea de realizar pruebas en tumores cerebrales, ricos en este tipo de células ”.

El estudio

Los investigadores trabajaron con ratones inmunodeficientes, una cepa conocida como "nude", es decir, tienen un sistema inmunológico inhibido porque tienen un número reducido de linfocitos T. La carga viral utilizada fue de 2000 partículas de Zika por cada dosis (2000 PFU/ZIKVBR ).

Para evaluar la seguridad del tratamiento, primero se probó la aplicación del virus directamente al cerebro de animales con tumores. El efecto fue positivo, pero a los 21 días el cáncer volvió a crecer.

También se realizaron inyecciones intracerebrales ventriculares (ICV) en animales infectados con la misma carga viral, pero estas resultaron ser muy agresivas y virulentas. Hubo una pérdida de peso significativa y supervivencia de hasta cuatro semanas después de la administración del Zika, mientras que el grupo de control permaneció vivo y sin cambios clínicos.

Luego, los científicos realizaron aplicaciones sistémicas vía intraperitoneal, con las tres dosis y el mismo intervalo de tiempo, obteniendo efectos positivos - los animales continuaron comiendo, no adelgazaron y mantuvieron un buen estado clínico.

En un experimento diseñado para analizar el tropismo del Zika, ya sea que se dirija directamente al cerebro o al tumor, los científicos inyectaron el tumor en la región del muslo (flanco) de los ratones y observaron que el virus no actuaba sobre ellos. No se observó remisión tumoral en ninguno de los grupos, lo que sugiere que el tropismo del Zika es, de hecho, dirigido por el sistema nervioso central.

“Después de que pudimos detectar la seguridad y que el tropismo era para el cerebro, iniciamos las tres inyecciones intraperitoneales de Zika cada siete días y lo controlamos”, explica Ferreira.

Cuando el tumor se localizó en el cerebro de los ratones, las inyecciones seriadas sistémicas mostraron una destrucción eficaz del tumor, sin daño neurológico ni de otros órganos, y una mayor supervivencia de los animales.

En el caso de los organoides cerebrales, se desarrollaron en una etapa temprana (26 días) y también se infectaron con 2.000 partículas de Zika siete días después de la adición de células tumorales. Las células tumorales se adhirieron rápidamente y comenzaron a diseminarse en los organoides después de una semana.

El resultado fue que la infección inducida por virus en las células tumorales obstaculizó la progresión de la enfermedad, lo que indica un efecto oncolítico intensivo del Zika. Por primera vez, el grupo trabajó con tumores embrionarios del sistema nervioso central in vitro, con resultados similares. El artículo, sin embargo, destaca la necesidad de una mayor investigación para confirmar la selectividad del virus en estos casos.

Nueva etapa

Según Zatz, ahora comienza una nueva fase del estudio, con el reclutamiento de perros afectados por tumores cerebrales. La propuesta es trabajar con animales de diferentes razas y tamaños.

“Los perros son modelos extremadamente importantes antes de que pensáramos en realizar pruebas en pacientes, ya que tienen tumores muy similares a los humanos y un sistema inmunológico preservado. Se podrán analizar diferentes tumores”, completa la profesora.

Los investigadores crearon un sitio web con más información sobre esta nueva etapa, al que se puede acceder en https://genomazikaetumor.ib.usp.br/.

El artículo "Effect of Serial Systemic and Intratumoral Injections of Oncolytic ZIKVBR in Mice Bearing Embryonal CNS Tumors", de Raiane Oliveira Ferreira, Isabela Granha, Rodolfo Sanches Ferreira, Heloisa de Siqueira Bueno, Oswaldo Keith Okamoto, Carolini Kaid y Mayana Zatz, puede leerse en: www.mdpi.com/1999-4915/13/10/2103/htm.

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