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China Medical (China)

《细胞治疗》:新型癌症疗法或可有效控制真菌感染 - "Terapia celular": nova terapia contra o câncer pode controlar eficazmente as infecções fúngicas

Publicado em 09 março 2021

美国《尤里卡警报》2021年3月5日文章】题:新型癌症疗法在控制真菌感染方面具有前景。

一种基于细胞的新型癌症疗法被发现有望控制由真菌引起的感染。发表在《细胞治疗》杂志上的一项研究表明,使用被编程用于“识别”隐球菌属的CAR(嵌合抗原受体)T细胞可在小鼠体外和体内有效对抗感染。

加蒂梭菌(C.gattii)和新生梭菌(C. neoformans)存在于含死亡有机物的土壤,以及被鸽子和其他鸟类粪便污染的地方。它们在人体组织中引起系统性真菌病,可感染肺部和中枢神经系统,并进一步导致脑膜炎或脑膜脑炎。不同的感染部位有不同症状,重则致命,感染会在吸入真菌后传播。

据美国疾病控制与预防中心(CDC)统计,全球每年约有100万例隐球菌感染病例,死亡率在20%~70%之间。每年发生22万例隐球菌脑膜炎感染病例,其感染的主要人群是携带HIV病毒的艾滋病患者。

为了逃避宿主的免疫反应,隐球菌将自身包裹在以酸性多醣(GXM)为主要成分的胶囊中,该多糖被认为是其主要的致病因子。人体免疫系统(特别是CD4+T细胞和CD8+T细胞)很难识别和预防感染。

在这项研究中,该小组通过表达GXM特异性CAR,将CD8+T细胞重定向到胶囊中的GXM靶位,目的是让细胞直接识别病原体并抑制其生长。研究结果表明,GXMR-CAR T细胞可重新定向以识别新型隐球菌。未来将重点研究这种细胞在隐球菌病动物模型中的治疗效果。

第一作者Silva解释说,GXMR-CAR-T细胞的输入不仅抑制了真菌的生长,还减少了titan 细胞(使感染更具毒性)数量。titan 细胞是非常大的酵母细胞,直径超过45um。titan细胞的减少预示着新型隐球菌病疗法预后良好。CAR-T细胞可用于治疗其他真菌感染,并可与常规药物联合使用以减少其副作用,也可建立免疫记忆,以保护患者免受侵袭性真菌的再次感染。

在FAPESP的支持下,Silva目前正在研究可优化CAR T细胞对真菌疾病(包括由白色念珠菌和荚膜组织胞浆菌引起的感染)保护性反应的方法。

真菌的直接死亡

与Silva合作的美国德克萨斯州MD安德森癌症中心研究人员,首次用一种被发现于靶向烟曲霉细胞壁中碳水化合物的CAR,探索了直接死于重新定向CD8+细胞的真菌。

一些国家对使用CAR T细胞治疗癌症和其他疾病的兴趣有所增加,自2017年以来,美国食品和药物管理局(FDA)批准了多种形式的CAR T细胞疗法,特别是用于治疗白血病和淋巴瘤。

在巴西,以巴西圣保罗大学里贝雷普雷托医学院(FMRP-USP)为主的细胞治疗中心(CTC)研究团队在2019年首次使用患者的重编程细胞测试了这种新型癌症疗法,并用于治疗晚期弥漫性大b细胞淋巴瘤。

目标识别

Silva和其他作者提出了假设:重新定向GXMR-CAR T细胞可诱导对在细胞壁中表达GXM的真菌的细胞毒活性。研究表明,表达GXMR-CAR修饰的人其T细胞可在体外与GXM相结合,并与新生梭状芽胞杆菌的酵母形式相互作用。

Silva认为,构建CAR最关键的部分是目标识别部分,在这个部分,我们使用与隐球菌相互作用的单克隆抗体,还使用DNA序列编码识别真菌的抗体部分,并将其与编码CAR其他部分的DNA序列相结合。