Une combinaison de deux médicaments a permis de supprimer les tumeurs de manière non conventionnelle. Au lieu d’inhiber la division des cellules tumorales, comme le font les médicaments les plus utilisés, la stratégie consistait à hyperactiver la signalisation oncogène de ces cellules jusqu’à ce qu’elles deviennent stressées. L’autre médicament s’en prenait alors aux cellules stressées. Cette approche sera testée sur des patients atteints de cancer colorectal aux Pays-Bas dans le courant de l’année.
L'étude est rapportée dans un article publié dans Découverte du cancer Le premier auteur est Matheus Henrique Dias, un Brésilien actuellement chercheur postdoctoral senior à l’Institut néerlandais du cancer (NKI).
L'idée a commencé à germer alors que Dias effectuait des recherches postdoctorales à l'Institut Butantan de São Paulo, au Brésil, et un stage à l'Université de Liverpool, au Royaume-Uni. Le projet a été mené sous l'égide du Centre de recherche sur les toxines, la réponse immunitaire et la signalisation cellulaire (CeTICS), un centre de recherche, d'innovation et de diffusion (RIDC) financé par la FAPESP.
À l’époque, nous avons découvert qu’un gène connu sous le nom de facteur de croissance des fibroblastes 2 (FGF2) a inhibé la multiplication des cellules tumorales au lieu de la stimuler, comme c'est le cas pour les cellules saines. C'était une surprise, car c'était l'inverse de ce qui aurait dû se produire »,
Matheus Henrique Dias, premier auteur de l'étude, chercheur postdoctoral, Institut Butantan, São Paulo
À l’époque, une étude sur le rôle de FGF2 a été publié dans la revue Oncologie moléculaire.
Dans cette dernière étude, les chercheurs démontrent que les cellules cancéreuses ne se multiplient pas moins parce qu'elles sont inhibées directement par un médicament, comme dans le cas de la chimiothérapie conventionnelle. Au contraire, l'un des médicaments utilisés dans cette stratégie déclenche une hyperactivation de la signalisation des cellules tumorales, stressant les cellules et les rendant sensibles à des médicaments spécifiques pour les cellules dans cet état.
« Pour faire une analogie approximative, imaginez que vous êtes dans une voiture très rapide et qu'au lieu de freiner pour l'arrêter, vous appuyez à fond sur l'accélérateur jusqu'à ce que le moteur surchauffe. Et vous éteignez le système de refroidissement juste au moment où le moteur devient très chaud », a déclaré Dias.
Attaque double
Un autre co-auteur de l'étude, Marcelo Santos da Silva, professeur à l'Institut de chimie de l'Université de São Paulo (IQ-USP) soutenu par la FAPESP, effectuait des recherches postdoctorales à l'Institut Butantan en même temps que Dias et a développé un test pour quantifier le stress dans les cellules tumorales.
« Lorsque les cellules tumorales sont hyperactivées, elles répliquent l'ADN encore plus rapidement que d'habitude, mais leur ADN est endommagé car elles ne sont pas équipées pour gérer une réplication aussi rapide. C'est ce qu'on appelle le stress réplicatif », a-t-il déclaré.
Observant que l’hyperactivation de FGF2 Ayant suffisamment stressé les cellules pour inhiber leur multiplication, Dias a décidé de chercher une molécule capable d'induire ce processus. Le candidat le plus prometteur était le LB-100, actuellement testé dans des essais cliniques pour confirmer qu'il rend les tumeurs pulmonaires sensibles aux médicaments de chimiothérapie.
Pour attaquer les cellules stressées par l'action du LB-100, les chercheurs ont choisi des inhibiteurs de la protéine WEE1, qui est justement responsable de la réparation des dommages à l'ADN tumoral. Lorsque ce mécanisme ne fonctionne pas, les cellules tumorales se divisent avant d'avoir terminé la réplication de l'ADN et meurent en conséquence.
« Le plus intéressant est que les cellules cancéreuses désactivent les voies oncogènes afin de survivre à cette approche et se comportent ensuite comme des cellules saines », a déclaré Dias.
Les essais ont porté sur des cellules tumorales colorectales prélevées à partir de biopsies humaines et implantées chez des souris. Le traitement avec les deux médicaments a inhibé la croissance tumorale chez les animaux.
Forts de leur succès dans des modèles de cancer colorectal, les chercheurs ont ensuite testé cette combinaison sur des lignées cellulaires d’adénocarcinome pancréatique et de cholangiocarcinome (canal biliaire). Il s’agit de types de cancer plus rares et plus agressifs, pour lesquels il existe peu d’options de traitement. Les résultats se sont révélés tout aussi prometteurs.
« Il s’agit d’un domaine de recherche en pleine croissance, avec de grandes entreprises qui investissent dans les activateurs de signalisation et des startups qui se créent pour développer ce type de médicaments. Dans les années à venir, certains d’entre eux seront sur le marché comme options pour le traitement du cancer. Nous espérons que l’un d’entre eux sera le nôtre », a déclaré Dias.
À l'USP, Silva prévoit d'appliquer le principe utilisé dans le traitement potentiel du cancer pour éliminer les parasites responsables de maladies tropicales négligées. Les protozoaires responsables de la maladie de Chagas et d'autres responsables de la leishmaniose se comportent de manière similaire aux cellules cancéreuses dans la mesure où ils se répliquent très rapidement à l'intérieur des cellules hôtes.
« Je propose d'utiliser un médicament qui stimule suffisamment la voie de signalisation de prolifération chez les parasites pour provoquer le même type de dommages à l'ADN, puis d'administrer un autre médicament pour réparer l'ADN. Cela devrait éliminer le parasite sans nuire aux cellules hôtes », a déclaré Silva.