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Nuevo Periodico (EUA)

Se descubre la molécula que regula la adaptación muscular al ejercicio

Publicado em 02 dezembro 2020

El inicio de cualquier programa de ejercicio físico provoca dolores musculares que pueden dificultar movimientos tan sencillos como levantarse de un sofá. Con el tiempo y un poco de perseverancia, los músculos se van acostumbrando al esfuerzo, desarrollando más fuerza y ??resistencia. Investigadores afiliados a la Universidad de Harvard en los Estados Unidos y la Universidad de São Paulo (USP) en Brasil describen en la revista el mediador celular que hace posible esta adaptación al ejercicio Célula.

El mediador es el succinato, un metabolito conocido hasta ahora solo por su participación en la respiración mitocondrial. Entre los autores del artículo se encuentra Julio Cesar Batista Ferreira, profesor del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB) de la USP y miembro del Centro de Investigación en Procesos Redox en Biomedicina (Redoxome), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (RIDC). financiado por la FAPESP (São Paulo Research Foundation), y el becario postdoctoral Luiz Henrique Bozi, quien realizó la investigación mientras era becario de investigación en Harvard con el apoyo de la FAPESP.

“Nuestros resultados muestran que el succinato deja las células musculares durante el ejercicio y envía señales a sus vecinos que inducen un proceso de remodelación del tejido muscular”, explicó Ferreira a Agência FAPESP. “Las neuronas motoras crean nuevas ramificaciones, las fibras musculares se vuelven más uniformes para ganar fuerza al contraerse y la captación de azúcar en sangre aumenta en todas las células para producir ATP [adenosine triphosphate, the cellular fuel]. Hay un aumento en la eficiencia “.

Los hallazgos informados en el artículo se basan en una gran cantidad de experimentos con animales y voluntarios humanos. La primera implicó comparaciones de más de 500 metabolitos presentes en los músculos de las patas de los ratones antes y después de que los ratones corrieran en una cinta rodante hasta que se agotaron.

“Además de las fibras musculares, el tejido muscular también contiene células inmunes, nerviosas y endoteliales. Si cada una fuera una casa, las calles entre casas serían el intersticio o espacio intersticial. Aislamos y analizamos cada una de las casas así como las calles para averiguó qué cambios en el vecindario después del ejercicio, y observó un aumento significativo de succinato sólo en las fibras musculares y los espacios intersticiales ”, dijo Ferreira.

Se observó un fenómeno similar en voluntarios sanos de entre 25 y 35 años durante 60 minutos de ejercicio intenso en una bicicleta estática. En este caso, los investigadores analizaron muestras de sangre obtenidas a través de catéteres en la arteria y vena femoral y encontraron que los niveles de succinato aumentaron sustancialmente en la sangre venosa que sale del músculo y disminuyeron rápidamente durante la recuperación.

En este punto, los investigadores estaban convencidos de que las células musculares liberaban succinato en respuesta al estrés provocado por el ejercicio, pero querían saber cómo y sobre todo por qué. El análisis de la sangre de los voluntarios ofreció una pista: otro compuesto que aumentaba con el ejercicio, tanto en sangre venosa como arterial, era el lactato (la forma ionizada del ácido láctico), una señal de que las células habían activado su sistema de generación de energía de emergencia.

“El succinato es un metabolito que normalmente no puede atravesar la membrana celular y salir de la célula. Dentro de la célula, participa en el ciclo de Krebs, una serie de reacciones químicas que ocurren en las mitocondrias y resultan en la formación de ATP”, explicó Bozi. “Pero cuando la demanda de energía aumenta drásticamente y las mitocondrias no pueden mantener el ritmo, se activa un sistema anaeróbico, lo que provoca una formación excesiva de lactato y una acidificación celular. Descubrimos que este cambio en el pH provoca un cambio en la estructura química del succinato de tal manera que puede para atravesar la membrana y escapar al medio extracelular “.

La proteína de transporte que ayuda al succinato a salir de la célula se identificó mediante proteómica, un análisis de todas las proteínas en las membranas de las células musculares humanas y de ratón. Los resultados mostraron un aumento de MCT1 en el tejido muscular después del ejercicio. MCT1 es una proteína que se especializa en transportar monocarboxilato fuera de la célula.

“El tipo de molécula que transporta MCT1 es similar al succinato cuando se somete a modificación química en un medio ácido. Deja de ser dicarboxilato y se convierte en monocarboxilato. Realizamos varios experimentos in vitro para confirmar que este era el mecanismo inducido por el ejercicio”, dijo Bozi. .

Uno de los experimentos consistió en someter células musculares cultivadas a hipoxia (privación de oxígeno) para activar el mecanismo de producción de energía anaeróbica y producir lactato. Se vio que esto era suficiente para inducir la liberación de succinato en el espacio intersticial.

Otro experimento involucró células germinales (ovocitos) de ranas modificadas genéticamente para expresar MCT1 humana. Los investigadores encontraron que los ovocitos liberaban succinato solo cuando se colocaban en un medio ácido.

“En esta etapa, sabíamos que la acidez hace que el succinato se someta a protonación, un proceso químico que le permite unirse a MCT1 y pasar a través de la membrana al medio extracelular, pero aún teníamos que descubrir la importancia de esta acumulación de succinato en el espacio intersticial. durante el ejercicio “, dijo Ferreira.

Comunicación

La importancia de la comunicación entre células en la adaptación del organismo a cualquier tipo de estrés está bien establecida en la literatura científica. Las señales se intercambian mediante moléculas liberadas en el espacio intersticial para unirse a proteínas en las membranas de las células cercanas. La activación de estos receptores de membrana desencadena procesos que conducen a modificaciones estructurales y funcionales del tejido.

“Nuestra hipótesis era que el succinato desempeñaba este papel de regulación en los músculos, al unirse a una proteína llamada SUCNR1 [succinate receptor 1] eso se expresa en gran medida en las membranas de las neuronas motoras, por ejemplo “, dijo Bozi.

Para probar la teoría, realizaron experimentos con ratones que habían sido modificados genéticamente para que no expresaran SUCNR1. Se permitió que los ratones corrieran libremente sobre una rueda de resistencia durante tres semanas, lo que se consideró suficiente tiempo para que se produjeran cambios morfológicos y funcionales en el tejido muscular.

“Se esperaba que las fibras musculares se volvieran más uniformes y fuertes, pero no fue así”, dijo Ferreira. “Además, el ejercicio no promovió la ramificación de las neuronas motoras, que es crucial para mejorar la eficiencia de la contracción. También observamos que la captación de glucosa celular no aumentó y que la sensibilidad a la insulina fue menor que en los ratones salvajes que sirvieron como controles. En palabras, la remodelación inducida por el ejercicio no sucedió sin el receptor de succinato “.

Según Ferreira, el estudio es el primero en mostrar la acción paracrina del succinato en el tejido muscular, es decir, su papel en la señalización de célula a célula para alertar a las células cercanas de que deben modificar sus procesos internos para adaptarse a una “nueva normalidad”.

“El siguiente paso es averiguar si este mecanismo se interrumpe en otras enfermedades caracterizadas por alteraciones del metabolismo energético y acidificación celular, como las enfermedades neurodegenerativas, en las que la comunicación astrocito-neurona es fundamental para la progresión de la enfermedad”, dijo.