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Science子刊详解!揭示依诺沙星通过调节脂肪组织miRNA表达,诱导氧化代谢和降低体重增加

Publicado em 06 dezembro 2020

[Drug attenuates weight gain in animals fed a high-fat diet]

在一项新的研究中,来自巴西坎皮纳斯大学和圣保罗联邦大学等研究机构的研究人员发现一种最初为治疗细菌 感染而开发的药物在对小鼠的实验中被证明能够促进代谢并减轻高脂饮食引起的体重增加。相关研究结果发表在2020年12月2日的Science Advances期刊上,论文标题为“Enoxacin induces oxidative metabolism and mitigates obesity by regulating adipose tissue miRNA expression”。

根据论文通讯作者、坎皮纳斯大学生物研究所教授Marcelo Mori的介绍,这种治疗使得小鼠的白色脂肪组织(通常以脂肪形式储存多余的能量)表现得像棕色脂肪组织一样,燃烧卡路里产生热量,即生热作用(thermogenesis)。这种称为白色脂肪组织棕色化(browning)的效果只有当这些小鼠暴露在寒冷中时才会被观察到。

Mori表示,“这项研究的目的是为了证明一个原则,即有可能通过药物作用于一种感兴趣的代谢途径来增加能量消耗并减少肥胖的有害后果。我们并不建议使用这种特定的药物来对抗体重增加。我们的结果指出了寻找更有效和安全地作用于相同途径的化合物的方法。”

这些实验中使用的物质是依诺沙星(enoxacin)。它是一种广谱抗生素 ,自从几年前同一类更有效的药物---氟喹诺酮类抗生素 (fluoroquinolone)---出现后,就没有在临床上使用过。据Mori介绍,之所以选择它,是因为有研究表明它可以调节脂肪组织中微RNA (microRNA, miRNA)的产生。miRNA是短的非编码RNA ,可以调节基因表达。

Mori说,“以前在动物模型和人类中的研究已表明,能够延长寿命和改善代谢健康的干预措施,如体育锻炼和卡路里限制,是通过增加脂肪组织加工miRNA的能力来促进这种好处。换句话说,这些措施调节了负责miRNA生物生成的途径。我们如今发现,通过用药物刺激这种相同的途径,有可能给机体带来代谢改善。另一方面,我们证实,抑制miRNA生物发生会触发加速衰老的过程。”

实验室实验

这篇论文中报道的一些实验涉及人类和小鼠脂肪前体细胞(preadipocyte)的培养,脂肪前体细胞是储存脂肪的细胞,成熟后成为白色脂肪组织的一部分。在实验室中,这种细胞分化需要大约八天的时间,并且可以通过化学物和激素的混合物来诱导。

在其中的一个实验方案中,这些研究人员在这种细胞分化混合物中加入依诺沙星,并在这种分化过程结束时将成熟的脂肪细胞与未接触依诺沙星的对照细胞培养物进行比较。分析结果显示,在白色脂肪细胞中,这种药物引发了PPARGC1A和UCP1的表达,而在正常情况下,这两个基因在棕色脂肪组织细胞中具有显著的活性。这两个基因所编码的蛋白被认为是产热作用的分子标志物。由此得出的结论是依诺沙星通过对白色脂肪细胞进行重编程使之以热的形式散失能量,而不是以脂肪形式储存能量,从而诱导白色脂肪组织棕色化。

Mori说,“蛋白UCP1通过让用于合成ATP[三磷酸腺苷,一种作为细胞燃料的分子]的电子传输链解偶联而作用于线粒体[产生能量的细胞器]。这使得细胞以热的形式耗散能量。为了更好地理解这个过程,我们可以把它比作在河上筑坝发电。如果在大坝上打洞,本应用于驱动涡轮机转动的高度差就会消失,而不会产生所需的能量。”

在体外测试的第二个实验方案中,将这些分化的脂肪细胞暴露在依诺沙星下24小时,然后进行分析。这些研究人员发现,这些细胞表达了同样的热生成标志物,这表明这些形成的白色脂肪细胞也发生了棕色化。

功能测试显示,这种两种抗生素 处理方案都使白色脂肪细胞进行了更深度的 “呼吸”,即使在相同的条件下,也比未处理的细胞消耗更多的氧气。

被寒冷激活

据Mori表示,用小鼠进行的实验重现了这种在体外观察到的致热效应。在这种情况下,依诺沙星是通过腹腔注射给送到小鼠体内的。口服这种抗生素 可能对肠道微生物群有害,并干扰实验结果。

这些研究人员测试了几种不同的实验方案。在其中的一个实验方案中,他们在开始用依诺沙星治疗之前,给一组小鼠喂食了一个月的高脂肪饮食。这些小鼠从周一到周五每天服用一次依诺沙星,持续十周,整个期间维持高脂饮食。最后,对照组小鼠(给予安慰剂)平均显示体重增加了13 g,而接受依诺沙星治疗的小鼠体重增加了8克。

Mori说,“从一开始给药时,这两组小鼠的体重增加曲线就开始出现差异。对照组小鼠的体重增加继续强劲上升,而治疗组小鼠的曲线变得不那么陡峭。最后我们发现,这种治疗还使得胰岛素敏感性和葡萄糖耐量增加。”

对脂肪组织的分析证实,在白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞中,热生成标志基因PPARGC1A和UCP1的表达都增加了。

然而,只有当小鼠暴露于轻度冷应激(约24℃)或严重冷应激(在6℃范围内)时,才会观察到对代谢的有益影响。当维持热中和性(thermoneutrality)(约30℃,这些小鼠的理想温度)时,没有发现依诺沙星能够激活产热过程,这表明这种药物增强了寒冷的作用。

之前的研究已表明肠道细菌会影响体重增加。为了找出在暴露于轻度冷应激的小鼠中观察到的效果是否取决于这种药物对肠道细菌 的作用,这些研究人员使用在实验室控制条件下培育的完全没有肠道微生物群的无菌小鼠重复这一实验。在这个实验中,依诺沙星依然促进了产热。

Mori说,“这种药物在热中和性条件下不起作用的事实降低了它作为肥胖症唯一治疗方法的潜力,但是它可以帮助我们了解这一过程的机制,或作为一种辅助药物使用。无论如何,我们期待找到一种具有更强大的产热作用但没有抗生素副作用的分子。”

市场上已存在用于这一目的的物质,但是据Mori称,一些物质会过度刺激肾上腺素系统,而肾上腺素系统可以调节对威胁的战斗或逃跑反应,并可能导致心律失常,甚至心脏病发作。另一些物质则更加危险,会通过化学方式让线粒体内膜解偶联,增加细胞能量消耗。

Mori说,“目前干预措施的问题是,它们具有系统性影响,作用于各种细胞类型,甚至包括神经元和心肌细胞。它们会导致细胞死亡,影响机体的重要过程。”

作用机制

在这项研究的最后阶段,这些研究人员对接受依诺沙星治疗的小鼠和对照小鼠的脂肪组织中表达的所有miRNA进行了测序。初步分析显示,这种治疗改变了几十种miRNA的表达。

Mori说,“我们将我们的结果与公共资料库中的数据进行交叉分析,以寻找同时受依诺沙星和其他诱导棕色化的干预措施调节的miRNA。我们最终找到了miR-34a-5p,它持续受到这种药物以及热量限制和冷应激的调节。”

他补充道,依诺沙星可能会干扰miR-34a-5p的加工和稳定性。鉴于miR-34a-5p能抑制包括促进能量消耗的FGF21在内的激素信号转导,因此miR-34a-5p的减少会增强对产热作用的刺激。

Mori团队与阿斯利康 公司合作进行了这项研究。根据这一发现,坎皮纳斯大学和这家制药公司正在测试与依诺沙星结构相似但没有抗菌作用的分子。体外实验取得了有希望的结果,指出存在具有比这种初始的分子更强的致热作用但没有杀菌作用的化合物。

参考资料:

1.Andréa Livia Rocha et al. Enoxacin induces oxidative metabolism and mitigates obesity by regulating adipose tissue miRNA expression. Science Advances, 2020, doi:10.1126/sciadv.abc6250.

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