Uno studio innovativo identifica il gene VAPB, precedentemente associato alla SLA, come un attore chiave nel medulloblastoma, suggerendo il suo potenziale come marcatore e bersaglio terapeutico per questo aggressivo cancro al cervello infantile. Questa scoperta offre nuove informazioni sulla biologia del cancro e sulle possibilità di trattamento. Cellule di medulloblastoma conservate in coltura 3D (sferoidi tumorali) o in coltura 2D nel laboratorio dei ricercatori. Credito: Amanda Faria Assoni
Una proteina, ampiamente studiata per il suo legame con disturbi neurodegenerativi come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), è implicata anche nel medulloblastoma, una forma di cancro che colpisce il sistema nervoso centrale. Il medulloblastoma rappresenta uno dei tumori cerebrali più comuni e gravi nei bambini, originando da cellule primitive nelle prime fasi dello sviluppo neuronale.
Uno studio condotto da un gruppo di scienziati brasiliani ha dimostrato in vitro e in vivo che il gene VAPB è legato alla proliferazione cellulare in questi tumori. Un articolo sullo studio è pubblicato sulla rivista S Rapporti scientifici.
Trattamenti attuali e potenziali implicazioni
La scoperta indica un potenziale indicatore di gravità e, dopo ulteriori indagini, un futuro bersaglio terapeutico. Il medulloblastoma viene attualmente trattato con una combinazione di intervento chirurgico per rimuovere il tumore e radioterapia e/o chemioterapia, entrambe aggressive e che possono causare danni cerebrali duraturi.
VAPB sta per proteina di membrana B/C associata alla vescicola. Le proteine di membrana associate alle vescicole (VAMP) sono una famiglia di proteine che svolgono ruoli cruciali nei processi cellulari, compreso il metabolismo dei lipidi e il trasporto intracellulare. Sono espressi in tutti i tipi cellulari ma sono particolarmente presenti nei neuroni.
Nello studio, alta espressione genica VAPB nel medulloblastoma correlava con una riduzione della sopravvivenza del paziente. La proliferazione delle cellule tumorali richiede la proteina e un aumento esacerbato può rendere la malattia ancora più aggressiva. D’altra parte, VAPB knockout utilizzando la modifica del gene CRISPR/Cas9 ha ritardato la progressione del ciclo cellulare.
“Queste scoperte aprono nuove strade per comprendere le basi molecolari delle malattie neurologiche. La novità principale dello studio è il legame tra questa proteina associata alla neurodegenerazione e lo sviluppo del tumore. Precedenti ricerche hanno dimostrato che è espresso nel cancro al seno, ma finora nulla ha indicato un collegamento con il cancro del sistema nervoso centrale”, ha affermato Oswaldo Keith Okamoto, professore presso l’Istituto di Bioscienze dell’Università di San Paolo (IB-USP). .
Okamoto è autore corrispondente dell’articolo insieme a Floris Foijer, professore presso l’Istituto europeo di ricerca per la biologia dell’invecchiamento presso l’Università di Groningen nei Paesi Bassi. È stato anche uno dei relatori di tesi della prima autrice, Amanda Faria Assoni, durante la sua ricerca di dottorato sostenuta da FAPESP.
Lo studio è stato condotto presso il Centro di ricerca sulle cellule staminali e sul genoma umano (HUG-CELL), uno dei centri di ricerca, innovazione e diffusione (RIDC) finanziati dalla FAPESP. HUG-CELL è guidato da Mayana Zatz, professoressa presso IB-USP e anche coautrice dell’articolo.
“L’espressione di questa proteina è ridotta nella SLA e questa riduzione provoca la degenerazione. D’altra parte, abbiamo scoperto che un’elevata espressione di VAPB nel medulloblastoma era correlata con una ridotta sopravvivenza del paziente e che quando sopprimevamo l’espressione della proteina nelle cellule tumorali, il ciclo cellulare rallentava ma le cellule non morivano. Abbiamo mosso i primi passi verso l’identificazione di alcuni dei percorsi compromessi dalla mancanza di VAPB, ma ora dobbiamo capire meglio quali siano i percorsi più importanti”, ha dichiarato Assoni all’Agenzia FAPESP.
Le statistiche sul medulloblastoma in Brasile sono scarse, ma gli esperti stimano che in circa un terzo dei casi non si ottiene la guarigione. Secondo il National Cancer Institute (INCA), i tumori del sistema nervoso centrale rappresentano il 20% dei tumori infantili e colpiscono principalmente i bambini di età pari o inferiore a 5 anni. Nell’intera popolazione brasiliana, si prevede che i nuovi casi di cancro del sistema nervoso centrale raggiungeranno una media di 11.490 all’anno nel periodo 2023-2025, secondo il rapporto INCA “2023 Estimate: incidência de câncer no Brasil”: 6.110 tra uomini e donne. 5.380 tra le donne. corrispondenti a tassi di incidenza di 5,8 per 100.000 uomini e 4,85 per 100.000 donne. A livello mondiale, il numero di casi di cancro del sistema nervoso centrale è di circa 310.000 all’anno (1,6% di tutti i casi di cancro).
Tecniche avanzate
Nello studio, i ricercatori hanno utilizzato sferoidi tumorali, modelli tridimensionali di colture di cellule tumorali progettati per imitare l’ambiente in vivo. Gli sferoidi utilizzati nello studio provenivano da linee cellulari di medulloblastoma, inclusa una linea recentemente sviluppata da un campione di tumore di un paziente. I controlli erano cellule progenitrici neurali derivate da una linea di cellule staminali pluripotenti indotte dall’uomo (hiPSC).
I ricercatori hanno utilizzato RNA Sequenziamento e ingegneria del genoma CRISPR per generare linee cellulari prive di VAPB. Sono stati condotti test in vivo sui topi, ma lo studio ha comportato anche l’analisi dei dati clinici di 632 pazienti con medulloblastoma, inclusi l’espressione genica e i tassi di sopravvivenza, disponibili in un database scientifico.
“Sebbene VAPB non sia generalmente collegato al cancro, abbiamo rilevato alterazioni in diversi percorsi classicamente studiati nei tumori del VAPB -celle knockout. I meccanismi cellulari in questione sono ben testati e ampiamente utilizzati come marcatori di aggressività. A mio avviso, questa scoperta stimolerà la ricerca su altre proteine rispetto ai tipi di cancro per i quali non esistono ancora trattamenti ideali”, ha affermato Assoni.
Uno studio precedente che utilizzava linee cellulari coltivate in laboratorio, condotto da Okamoto e pubblicato sulla rivista Ricerca sul cervello nel 2020, le molecole identificate, inclusa la proteina OCT4, potrebbero potenzialmente fungere da biomarcatori per il medulloblastoma.
“Molti ricercatori studiano il cancro in tutto il mondo, ma i tumori del sistema nervoso centrale sono studiati meno bene perché sono più rari di altri tumori. Tuttavia, sono associati a un’elevata mortalità, non hanno nuovi trattamenti e sono clinicamente importanti. Qualsiasi progresso nella conoscenza dei tumori del sistema nervoso centrale sarà molto prezioso per i pazienti e le loro famiglie”, ha affermato Okamoto.
Le famiglie dei pazienti hanno creato la Medulloblastoma Initiative nel 2021 per raccogliere fondi per 13 laboratori di ricerca negli Stati Uniti, Canada e Germania, noti come Cure Group 4 Consortium. Sulla rivista è stato pubblicato un articolo scritto in collaborazione con i membri del Consorzio Natura descrivendo una scoperta rivoluzionaria che fa risalire le origini del medulloblastoma allo sviluppo di uno specifico tipo di cellula.
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