Pesquisas do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP verificaram que a queda nos níveis da proteína klotho no organismo, em condições como a doença crônica renal, tem relação com o aparecimento de danos no sistema nervoso central, entre eles o déficit cognitivo. Novos estudos procuram revelar as ações fisiológicas da klotho no sistema nervoso central e periférico, visando a descobrir prováveis usos terapêuticos. Essa proteína, produzida pelo corpo e presente na membrana das células ou na circulação, parece desempenhar funções fisiológicas que podem ser exploradas na prevenção ou tratamento de certas doenças relacionadas ao envelhecimento.
O nome klotho vem da mitologia grega. “Por estar relacionada ao envelhecimento, a proteína recebeu esse nome em homenagem a uma das Moiras, figuras que, de acordo com a mitologia, controlam o fio da vida dos mortais”, conta o professor Cristóforo Scavone, do ICB, coordenador das pesquisas. “Tal proteína, quando em níveis reduzidos, tem potencial de produzir características similares a um processo de envelhecimento acelerado, enquanto que a indução de sua expressão pode promover o aumento da longevidade”, diz o docente. As pesquisas sobre a klotho são realizadas no Laboratório de Neurofarmacologia Molecular do ICB.
“A klotho é uma proteína expressa normalmente pelo organismo, que tem grande importância na modulação de ações fisiológicas, inclusive no sistema nervoso. Existe uma redução nos níveis dessa proteína ao longo do envelhecimento, e tal redução é mais acentuada em vigência de doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer”, afirma a pesquisadora Marina Cararo Lopes, que estudou efeitos da redução da proteína no sistema nervoso central em seu mestrado, com apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp). “Há também correlações entre a redução de klotho e doenças cardiovasculares e renais, por exemplo.”
Em colaboração com o professor Roberto Zatz, da Faculdade de Medicina da USP (FMUSP), e a pesquisadora Carmem Branco Tzanno-Martins, do Centro Integrado de Nefrologia, em São Paulo, Scavone pesquisou a presença da proteína em modelos animais de doença crônica renal. “Verificou-se que ocorre uma diminuição dos níveis da proteína klotho em córtex associada a alterações na sinalização inflamatória”, diz. “Atualmente são estudadas as alterações neuroadaptativas no sistema nervoso central e periférico associadas a esta proteína.” Este trabalho tem a participação da pesquisadora Elisa Mitiko Kawamoto, do ICB.
Estratégias
As estratégias de pesquisa incluem uso de modelo animal com deficiência da proteína e a administração direta em animais ou em culturas de células. Também colaboram com o estudo os professores Daniel Berwick (Inglaterra) e Lucia Andrade, da FMUSP, dentro de Projeto Temático da Fapesp Envelhecimento e Neuroproteção: Ações da proteína klotho no metabolismo energético, sinalização da Na,K-ATPase e respostas adaptativas no sistema nervoso central. Na mesma linha de pesquisa, Scavone orienta o pós-graduando Caio Henrique Yokoyama Mazucanti (doutorado com bolsa da Fapesp) que estuda o efeito da klotho na sinalização da insulina e metabolismo do sistema nervoso central, com colaboração com o professor Mark Mattson, do National Institute on Aging (NIA), nos Estados Unidos.
Sabe-se que existem diferentes formas da klotho: a transmembrana, presente na membrana de algumas células, e formas solúveis com mecanismos de ação menos conhecidos, que são secretadas pelas células e circulam pelo organismo por meio dos fluidos corporais, como o sangue e o líquor (líquido cefalorraquidiano). “Em alguns tecidos, há uma expressão local do gene da klotho, como no rim, paratireoide, órgãos reprodutivos e sistema nervoso central”, diz Marina. “A detecção das diferentes formas secretadas é mais recente, por isso seus mecanismos de ação são pouco conhecidos. Evidências apontam para ação na sinalização de insulina, o que pode ser um fator importante para os processos metabólicos e de proteção neuronal ao longo do envelhecimento.”
Scavone aponta que as pequisas procuram entender como a klotho atua no sistema nervoso central, atuando para atenuar o aparecimento de doenças neurodegenerativas e estimulando a longevidade. “Animais que não possuem a proteína mostram sinais de envelhecimento precoce, como déficit cognitivo”, relata Scavone. “Em estudos realizados em modelos animais associados à doença de Alzheimer, a indução de aumento da expressão da klotho promove uma melhora cognitiva. Embora haja evidências de que a proteína possa prevenir o aparecimento de danos no sistema nervoso, ainda não se sabe qual o mecanismo de ação da klotho associado a estes efeitos.”
Segundo o professor do ICB, o uso terapêutico da proteína depende de mais pesquisas. “Nas doenças neuropsiquiátricas relacionadas à velhice, que são muito complexas e causadas por diversos fatores, aparentemente a proteína poderia melhorar a reação do sistema nervoso a estímulos nocivos no envelhecimento, justamente por ter formas de ação em pontos variados do funcionamento do sistema nervoso central, como o metabolismo, a inflamação e as defesas antioxidantes”, observa. “No entanto, ainda é cedo para pensar em um tratamento, pois apesar do conhecimento sobre os efeitos sistêmicos, pouco se sabe sobre o mecanismo de funcionamento de cada subtipo da proteína em cada um de seus locais de ação.”
Mais informações: e-mails criscavone@usp.br e cristoforo.scavone@gmail.com, com o professor Cristóforo Scavone