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Proteína do carrapato-estrela mostra eficácia no tratamento de melanoma em cavalos

Publicado em 08 maio 2020

Por Agência FAPESP*

Uma proteína oriunda das glândulas salivares de carrapatos da espécie Amblyomma sculptum – popularmente conhecida como carrapato-estrela – foi usada por pesquisadores do Instituto Butantan para tratar com sucesso tumores espontâneos do tipo melanoma em cavalos. Os resultados foram divulgados na revista Scientific Reports.

O trabalho é coordenado pela pesquisadora Ana Marisa Chudzinski-Tavassi no Centro de Excelência em Novos Alvos Moleculares (CENTD) – um Centro de Pesquisa em Engenharia (CPE) constituído pela FAPESP e pela farmacêutica GlaxoSmithKline.

A proteína, denominada Amblyomin-X, vem sendo estudada há mais de 10 anos no Butantan e demonstrou grande potencial antitumoral tanto em modelos in vitro como in vivo, inclusive tendo já sido avaliada em ensaios pré-clínicos de toxicidade.

No âmbito do CENTD, centro cuja missão é descobrir e validar alvos moleculares para o tratamento de doenças, os pesquisadores usaram ferramentas “ômicas” (conjunto de técnicas que envolvem genômica, trascriptômica, proteômica e metabolômica) para avaliar nos tumores equinos as vias de sinalização e proteínas afetadas pelo tratamento com Amblyomin-X. O estudo contou com a colaboração de Roger Chammas, pesquisador do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp).

Mecanismos imunes

Os melanomas equinos são tumores espontâneos e, diferentemente do observado nos melanomas cutâneos humanos, apresentam-se encapsulados, confinados localmente e raramente dão origem a metástases. No entanto, assim como ocorre na doença humana, os tumores equinos são potencialmente imunogênicos, ou seja, capazes de induzir uma resposta do sistema imunológico. Desse modo, podem servir de modelo para o melhor entendimento de mecanismos imunes envolvidos na manutenção e na regressão tumoral induzida por potenciais agentes antitumorais.

Na primeira fase do estudo, tumores espontâneos de cinco cavalos da Fazenda do Instituto Butantan, em Araçariguama (SP), foram tratados por 30 dias com injeções intratumorais de Amblyomin-X. Os animais foram acompanhados por meio de exames clínicos e laboratoriais (hematológicos e bioquímicos) durante toda a evolução do tratamento.

Os resultados foram promissores. Enquanto tumores controle (sem administração do composto) mantiveram seu formato e tiveram aumento de volume, os tratados com Amblyomin-X diminuíram de tamanho durante o tratamento e chegaram, em alguns casos, à remissão em até dois meses após a finalização do tratamento.

Nenhum dos cinco animais tratados apresentou qualquer reação adversa. Ao final dos tratamentos, os tumores foram removidos cirurgicamente para análises histopatológicas. Os pesquisadores não encontraram vestígios de características tumorais.

Na segunda fase do estudo, foram conduzidos experimentos de transcriptômica (análise da expressão de RNA mensageiro) e interatômica (análise da interação entre proteínas celulares tumorais e o Amblyomin-X) com a finalidade de estudar vias de sinalizações moleculares moduladas pelo tratamento. O objetivo foi confirmar molecularmente achados prévios obtidos em experimentos in vitro e in vivo conduzidos pela equipe coordenada por Chudzinski-Tavassi. Resultados publicados pelo grupo entre 2010 e 2017 sugeriram que a ação antitumoral do Amblyomin-X ocorre pela modulação de vias de sinalização conhecidas como “estresse do retículo endoplasmático e mitocondrial”, “apoptose” e “proteassoma”, entre outras.

Esperava-se, por meio do estudo de transcriptoma, confirmar essas vias já identificadas e descobrir outras potencialmente afetadas pelo tratamento. O sequenciamento de nova geração e as análises de bioinformática e biologia de sistemas permitiram mapear os mecanismos iniciais da resposta deflagrada por Amblyomin-X, que culminou na regressão da lesão tumoral.

Entre as novidades reveladas pelo transcriptoma encontram-se as respostas rápidas do sistema imune inato (seis horas após a aplicação das injeções), envolvendo a modulação de quatro vias diferentes: TLR (Toll-Like Receptor), RIG-I (sensores de invasão viral), OAS (2',5'-oligoadenylate synthetase, via de RNase L) e Oncostatin-M (correspondente à via de inflamação da família do IL-6). Esses achados descrevem os primeiros passos na ativação de uma resposta de defesa que culmina com a regressão tumoral, indicando potenciais candidatos a alvo para terapias adjuvantes contra tumores.

O artigo Modulation of stress and immune response by Amblyomin-X results in tumor cell death in a horse melanoma model, de Lichtenstein F, Iqbal A, de Lima Will SEA, Bosch RV, DeOcesano-Pereira C, Goldfeder MB, Chammas R, Trufen CEM, Morais KLP, de Souza JG, Natalino RJM, de Azevedo IJ, Nishiyama Junior MY, Oliveira U, Alves FIA, Araujo JM, Lobba ARM e Chudzinski-Tavassi AM, pode ser lido em https://www.nature.com/articles/s41598-020-63275-2.

* Com informações da Coordenadoria de Difusão do CENTD.

 

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