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Precisamos de antibióticos, artigo de Roberto Berlinck

Publicado em 23 março 2012

Roberto G. S. Berlinck, professor do Instituto de Química de São Carlos, Universidade de São Paulo, é membro da coordenação do programa Biota-Fapesp e membro da coordenação do Núcleo de Apoio à Pesquisa de Biodiversidade Marinha da USP. Artigo enviado ao JC Email pelo autor.

O surgimento de linhagens de bactérias e fungos patogênicos altamente resistentes a antibióticos é um dos maiores problemas de saúde pública da atualidade. Infecções causadas por linhagens de Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa e Enterobacter spp. (as assim denominadas ESKAPE), difíceis de serem tratadas, estão se tornando cada vez mais comuns, além daquelas causadas por fungos do gênero Candida.

Apesar de raramente serem fatais, infecções causadas por estes micro-organismos podem causar sérios problemas de saúde, podendo levar à morte caso o paciente apresente um quadro de baixa imunidade. O problema se torna particularmente grave quando se observa a ocorrência de linhagens de micro-organismos resistentes em ambientes hospitalares.

Recentes casos de mortes de pacientes de hospitais, possivelmente causadas por "superbactérias" do tipo KPC (que produzem enzimas do tipo carbapenemases de Klebsiella pneumoniae), foram observados em Fortaleza (duas pessoas; Folha de São Paulo, 16/03/2012) e no Panamá (16 pessoas; R7 notícias 28/07/2011), e em 2010 no Distrito Federal (18 pessoas; R7 notícias 21/10/2010). Estes casos ilustram o problema da falta de um arsenal quimioterápico para tratar infecções causadas por bactérias resistentes aos antibióticos mais comuns.

Atualmente o uso de vancomicina, um dos mais potentes antibióticos conhecidos, está se tornando cada vez mais regra, por falta de opções para o tratamento de infecções causadas por bactérias resistentes. O uso indiscriminado de antibióticos é um fator agravante para o panorama de falta destes medicamentos, uma vez que, se utilizados de forma inadequada, os antibióticos não somente se tornam ineficazes como acabam por promover cada vez mais o surgimento de linhagens resistentes.

A pesquisa no descobrimento e desenvolvimento de novos antibióticos está atualmente limitada no mundo todo. Não por falta de motivos. Mas porque novos antibióticos devem ser continuamente produzidos, dado que o tempo de vida útil destes medicamentos é curto - justamente pelo fato dos micro-organismos patogênicos desenvolverem resistência aos fármacos em uso. E também por causa do alto custo dos testes clínicos necessários para se aprovar o uso comercial destes medicamentos.

Em artigo publicado há quase um ano atrás, Matthew A. Cooper e David Shlaes (Nature, 2011, vol. 472, p. 3) afirmam que em 40 anos somente quatro novas classes de antibióticos foram colocados no mercado, apesar de vários derivados de antibióticos já conhecidos terem sido desenvolvidos. A Organização Mundial da Saúde considera que em um futuro próximo poderemos ter um quadro extremamente complicado de infecções por micro-organismos patogênicos se ações imediatas não forem implementadas.

E os autores argumentam que o esforço para a descoberta e desenvolvimento de novos antibióticos deve resultar de uma ação conjunta por parte de governos e empresas farmacêuticas, de maneira a fomentar uma ação contínua para prover novas formas de tratamento de infecções por micro-organismos patogênicos. Tal argumento é reforçado por Gerard Wright, em "Perspectiva" recentemente publicada na revista Chemistry e Biology (2012, vol. 19, pp. 3-10). Wright relata que a Sociedade Americana de Doenças Infecciosas solicita a descoberta de 10 novas classes de antibióticos até 2020.

Em seu artigo, Wright reúne e discute informações importantes sobre o surgimento de linhagens microbianas patogênicas como decorrência da ação humana. Ao que tudo indica, já foram observadas linhagens patogênicas resistentes que adquiriram resistência incorporando genes de outras linhagens, resistentes a antibióticos sintéticos produzidos pela indústria farmacêutica. Também já se observou a prevalência de linhagens de micro-organismos resistentes próximo a plantas industriais de produção de antibióticos. Mas o autor também assinala as múltiplas abordagens possíveis de serem utilizadas para a descoberta e o desenvolvimento de novos antibióticos. Dentre outras, a exploração contínua de substâncias de origem natural, a partir de micro-organismos, plantas e animais.

As principais classes conhecidas de antibióticos tiveram origem na descoberta de produtos naturais de fungos e bactérias: os antibióticos beta-lactâmicos como as penicilinas e cefalosporinas, os amino-glicosídicos como a estreptomicina, os peptídios antibióticos como a daptomicina e vancomicina, além de antibióticos policetídicos, poliênicos e várias outras classes importantes. A lógica da descoberta destas substâncias se deve ao fato que, em seu ambiente natural, as linhagens microbianas estiveram expostas, durante milhões de anos, a pressões seletivas que levaram ao surgimento destas substâncias.

Graças ao desenvolvimento da microbiologia, da química de produtos naturais, da farmacologia e da química medicinal, tais antibióticos puderam ser aproveitados pelo homem não só para o tratamento de infecções em humanos, mas também de animais domésticos de grande importância econômica e para a alimentação.

Todavia, é fato que a carência de novos antibióticos se deve, em parte, à redundância na descoberta de produtos naturais antibióticos conhecidos a partir de micro-organismos, plantas e animais. Além disso, têm sido igualmente difícil para a indústria farmacêutica descobrir novas classes de antibióticos, apesar da ampla utilização das técnicas de high-throughput screening e de química combinatória.

Quais as alternativas que podem ser atualmente utilizadas para a descoberta de novos antibióticos? As novas tecnologias de biologia molecular que surgiram ao longo dos últimos 30 anos, como as de genômica, possibilitam transferir genes de micro-organismos produtores de antibióticos que não crescem satisfatoriamente em meio de cultura para outros micro-organismos, facilmente cultiváveis, como Escherichia coli.

Antibióticos podem ser descobertos utilizando-se de abordagens baseadas no alvo terapêutico, como enzimas específicas, o ribossomo de micro-organismos patogênicos, a enzima RNA polimerase, topoisomerases do DNA, além da membrana bacteriana. Estes alvos terapêuticos ainda foram pouco explorados para a descoberta de antibióticos. Também é necessário se investigar os mecanismos de resistência dos micro-organismos patogênicos, de maneira contornar a resistência microbiana de maneira efetiva. É possível ainda se utilizar de múltiplas abordagens simultaneamente, e que também podem ser utilizados em terapias multi-componentes (quando se utiliza mais de um antibiótico ao mesmo tempo), de maneira a diminuir o impacto da resistência microbiana e aumentar o tempo de vida útil dos antibióticos disponíveis.

Não se pode negligenciar o uso de substâncias de origem natural para a descoberta e desenvolvimento de novos antibióticos. Levantamento recente publicado por pesquisadores do National Cancer Institute indica que 40% dos medicamentos introduzidos no mercado farmacêutico entre 1981 e 2011 para o tratamento de infecções bacterianas, fúngicas, parasíticas e virais são de origem natural, ou baseados em substâncias de origem natural. Além disso, outros 5,6% são peptídeos ou proteínas antibióticos de fontes biológicas e 4% são vacinas antibióticas, indicando que quase 50% dos antibióticos atualmente em uso tiveram origem em organismos vivos (Cragg e Newman, Journal of Natural Products, 2012, no prelo: DOI 10.1021/np200906s).

Em se considerando que menos de 20% das espécies de plantas conhecidas, menos de 10% das espécies de invertebrados já descritos e menos de 5% dos micro-organismos cultiváveis em meios de cultura já foram investigados para a descoberta de substâncias antibióticas, e que boa parte dos antibióticos mais eficazes foram desenvolvidos a partir de produtos naturais, é evidente que ainda há um enorme esforço a ser realizado na descoberta de produtos naturais antibióticos. Dos quase 250.000 produtos naturais já descritos até hoje, apenas uma pequena fração apresentou atividade antibiótica, simplesmente pelo fato de ainda não terem sido testados em linhagens de micro-organismos patogênicos.

Considerando-se a mega biodiversidade do Brasil, este é um país que apresenta condições únicas frente ao atual quadro de crise mundial no suprimento de novos antibióticos. Com massa crítica para pesquisa e desenvolvimento cada vez maior e melhor qualificada, a exploração racional de recursos naturais dos diferentes biomas brasileiros para o isolamento e identificação de novos antibióticos representa um potencial gigantesco para a inserção nacional em um mercado com demanda crescente.

Porém é necessário que não somente pesquisadores de diversas áreas do conhecimento e a iniciativa privada venham a contribuir significativamente para o desenvolvimento e inovação de antibióticos no Brasil. Mas também que o governo se torne um parceiro decisivo nesta empreitada. A começar pela revisão definitiva nos cortes orçamentários dos ministérios de educação e de ciência, tecnologia e inovação, que terão reflexo imediato na formação profissional e no contínuo desenvolvimento científico e tecnológico do País.

E igualmente pela redução da pesada carga tributária e das altas taxas de juros, bem como pelo ajuste do câmbio altamente desfavorável, que se tornam verdadeiros empecilhos para a ampliação de estratégias de inovação por parte da indústria brasileira, se quisermos competir com as empresas de inovação farmacêutica da Índia e a China, que ocupam cada vez mais este mercado. Ou então ficaremos mais uma vez como meros espectadores, observando o crescimento científico, tecnológico e de inovação no mercado de antibióticos de nossos competidores internacionais.