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Galileu

Pós-genoma O desafio agora são as proteínas

Publicado em 01 agosto 2000

Por FLÁVIO CARVALHO
O mundo ainda comemora o resultado do Projeto Genoma, a identificação da quase totalidade dos genes do corpo humano. Mas o empreendimento, embora grandioso, é apenas um passo. A decodificação é como escrever um livro de receitas no qual só aparecem os ingredientes, sem as instruções de como misturá-los, se devem ser cozidos, assados ou fritos. Para preparar o jantar, o cozinheiro precisa conhecer os detalhes de cada prato. A fórmula dos ingredientes, ou dos genes, contida na molécula de DNA serve para ordenar a fabricação das proteínas. Os tijolos da vida são os aminoácidos. Apenas 20, combinados em seqüências diferentes, formam todas as proteínas usadas pelos seres vivos - das bactérias aos humanos - para executar tarefas vitais como movimentar-se, respirar, pensar e gastar energia. Conhecer a forma espacial de uma proteína é essencial para a indústria farmacêutica fabricar novas drogas que anulem o efeito deletério de certas proteínas ou reforcem a atuação positiva daquelas que curam. A corrida ao grande mapa das proteínas, ou proteoma, será um dos maiores desafios científicos da próxima década. E o Brasil está bem posicionado nela. Para isso, dispõe de uma ferramenta fundamental, o Laboratório Nacional de Luz Síncrotron, em Campinas, interior paulista. Brasileiros buscam a estrutura da proteína associada ao mal de Chagas e à leishmaniose Se geneticistas brasileiros brilharam ao identificar o código genético da bactéria Xylela fastidiosa, causadora da praga do amarelinho, o mesmo pode acontecer agora com os pesquisadores de proteínas. "Já determinamos a estrutura tridimensional da proteína associada ao Tripanosoma cruzi, causador da doença de Chagas, e selecionamos as moléculas capazes de inibi-la", comenta o físico Glaucius Oliva, do Instituto de Física de São Carlos, da USP. Os pesquisadores brasileiros vêm se concentrando numa área que afeta diretamente a população mais pobre: as doenças tropicais. "Estamos trabalhando há alguns meses com a adeninafosforibosil transferase, a proteína associada à Leishmania, o microorganismo causador da leishmaniose. Entre outras conseqüências, essa enfermidade provoca a degeneração das vísceras", explica Oliva. Seu colega, o físico russo Igor Polikarpov, da Unicamp (Universidade Estadual de Campinas), coordena desde 1997 os grupos de cientistas que utilizam os aparelhos de raios X de altíssima precisão do síncrotron de Campinas para determinar a estrutura tridimensional de proteínas. Para entender como esse enorme equipamento, com o tamanho de um campo de futebol, é usado na investigação das proteínas, é preciso recuar até a molécula de DNA. Ela é formada por combinações de quatro grupos moleculares: A, C, T e G. Cada conjunto de três grupos codifica um aminoácido. Por exemplo: AAA é a receita da fenilalanina: TCT é da argi-nina. Assim que uma seqüência de aminoácidos é enfileirada para formar uma proteína, ela se dobra e enrosca de uma forma tridimensional ainda imprevisível. Isso acontece porque cada aminoácido tem suas cargas elétricas que empurram ou atraem as cargas dos outros. Uma proteína tem milhões de pontos de atração e repulsão. Isolar e analisar Depois de estabilizada, é justamente essa forma tridimensional da proteína que vai determinar sua função no organismo. Saliências e reentrâncias na sua superfície determinam como ela vai grudar ou interagir com outras partes do sistema biológico. Um montículo pode ser uma espécie de chave que se encaixa numa membrana celular. Ao abrir essa "porta", ela tanto pode remediar uma doença como permitir a entrada de um vírus mortal, como o da Aids. É difícil isolar a maioria das proteínas no organismo em quantidades suficientes para análise. Para contornar esse obstáculo, os especialistas colocam genes em bactérias, que passam então a sintetizá-las. Depois de obter as proteínas, elas são cristalizadas e submetidas à difração de raios X (veja quadro à esquerda). É nesse momento que entram as máquinas de raios X de alta definição. Ou os aparelhos de luz síncrotron. Desde que a primeira proteína foi decifrada em 1957 (a mioglobina muscular), somente foram estudadas até agora 2 mil estruturas novas. Mesmo os mais ricos laboratórios multinacionais da indústria farmacêutica conseguem decifrar a estrutura tridimensional de apenas 20 proteínas por ano - e cada uma custa em média 250 mil dólares. Novas drogas Por isso mesmo, a corrida pela conclusão do Grande Livro das Proteínas ameaça repetir as mesma rivalidades do Genoma. Enquanto as instituições liderados pelos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH) perseguem a busca metódica e desinteressada das formas das proteínas, as empresas miram em substâncias de maior interesse da indústria farmacêutica. Elas não podem ganhar dinheiro com uma forma 3D, mas podem patentear as coordenadas computadorizadas em um programa de visualização da fileira de aminoácidos, ou seja o "pulo do gato" para fazer novos medicamentos. Os NIH e associados optaram por uma estratégia realista. Pretendem escolher 10 mil das cerca de 100 mil a 120 mil proteínas, expressas pelos DNA. Dessas 10 mil estruturas em 3D, os cientistas vão garimpar e catalogar as mil formas básicas e repetitivas de dobrageni tle todas as proteínas. De posse disso, fica mais fácil elucidar as estruturas das proteínas restantes. Como se vê, o que não falta são desafios na era das proteínas. E, também, a certeza dique a ciência, como sempre fez em circunstâncias anteriores, vai dar a volta por cima e descobrir atalhos que materializem as esperanças da humanidade em tempos recordes. Como decifrar os tijolos dos seres vivos 1 - Codificação - O gene que codifica a proteína é introduzido numa bactéria. E ela produz a proteína como se fosse parte de seu metabolismo 2 - Cristalização - A proteína é isolada, purificada e cristalizada: um processo que pode levar anos para ser concluído 3 - Análise pelos raios X - Submetidos aos X, os cristais produzem um padrão de difração, que depende da forma tridimensional da proteína 4 - Modelagem - Analise do padrão de difração permite, então, construir um modelo da estrutura 3D da proteína Bê-á-bá do genoma O genoma ou conjunto dos genes de um ser, é comparado a um livro, no qual estão escritas todas as instruções que guiam a formação do indivíduo e são transmitidas aos seus descendentes. Esse livro é tilo extenso quanto 800 exemplares da Bíblia. Ele está dividido em capítulos, os cromossomos. As células humanas contem 46 cromossomos, por sua vez divididos em 23 pares semelhantes, herdados do pai e da mãe. O espermatozóide e o óvulo contêm cada um 23 cromossomos, que se unem na formação de um indivíduo. Os capítulos estão organizados em parágrafos, que correspondem aos genes. Estima-se que existam de 40 mil a 130 mil parágrafos, ou genes, no livro da vida. A maioria dos parágrafos dá a receita para a produção das proteínas, os t:ocos fundamentais que "constroem" os seres vivos. Apenas 3% de todo o livro corresponde a parágrafos legíveis. Os outros 97% são uma série desordenada de letras, cujo significado ainda é desconhecida Os próprios parágrafos são entrecortados por essas seqüências. Os parágrafos são formados por palavras, chamadas de códons. O livro do genoma, com 23 capítulos, contém cerca dei bilhão de palavras. As palavras, por sua vez, são sempre formadas por apenas três letras. E, em vez de usar todas as letras do alfabeto, o livro do genoma usa apenas quatro: A, T, C e G. Essas letras são as iniciais dos nomes da quatro bases nitrogenadas: adenina (A), timina (T), citosina (C) e guanina (G). As letras não estão em páginas planas, mas grudadas em longas correntes de açúcar a fosfato, as moléculas de DNA. Cada cromossomo é um par de moléculas muito longas de DNA (sigla em % inglês para ácido desoxirribonucléico).