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Pesquisadores da Unicamp publicam estudo pioneiro sobre ancestralidade genômica de pacientes com anemia falciforme

Publicado em 03 dezembro 2019

Por Antonio Scarpinetti | Jornal da Unicamp

Pesquisa liderada por Pedro da Cruz mostra que diferentes heranças genômicas configuram formas específicas de manifestação da doença

Pesquisador comparou pacientes com anemia falciforme brasileiros e estadunidenses

A divergência entre as heranças genéticas de grupos distintos de portadores de anemia falciforme foi a motivação do estudo de Pedro Rodrigues Sousa da Cruz, do Laboratório de Genética Humana do Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG) da Unicamp, publicado recentemente na revista Scientific Reports. Em cooperação com outros pesquisadores que se dedicam a essa mesma linha de pesquisa, Pedro analisou pacientes com anemia falciforme no Brasil e nos Estados Unidos e verificou diferenças nas origens ancestrais e o potencial impacto da história demográfica na manifestação da doença, demonstrando que os achados genéticos investigados em uma população específica não necessariamente podem ser extrapolados para pacientes de uma nacionalidade distinta.

Os resultados da pesquisa foram categorizados em genômico e pontual. No âmbito genômico, observou-se que os pacientes das duas nacionalidades apresentaram proporções distintas de componentes genéticos de origens africana, europeia e ameríndia, bem como de representatividade de regiões geográficas africanas na composição ancestral. No âmbito pontual, isto é, na região em que o alelo HbS está localizado, no cromossomo 11, essa diferença na composição se manteve entre as populações. Na análise do genoma total, excluindo-se os cromossomos sexuais, a amostra de pacientes brasileiros apresentou uma constituição geral média de 43% de origem africana, 45% europeia e 10% indígena, contra 78%, 19% e 1,5%, respectivamente, da população estadunidense avaliada.

Além disso, as origens por região africana também diferiram entre as duas amostragens. Brasileiros apresentaram um componente genético do oeste e sul africano, presumivelmente do tronco Bantu, responsável por dois terços da origem africana. Em pacientes estadunidenses tal componente responde por metade da origem dos indivíduos, enquanto um componente do oeste africano, provavelmente do tronco Mandé, é responsável pela outra metade. Os achados, conforme explica Pedro, estão de acordo com os registros do tráfico negreiro e ressaltam a importância da análise de aspectos da demografia e origem da mutação em cada população para compreender mais a fundo as formas de manifestação da doença. No plano local, restrito ao cromossomo 11, pacientes brasileiros apresentaram origens 44% africana, 39,3% europeia e 16,7% indígena em média, enquanto pacientes americanos apresentaram, respectivamente, 76%, 18,3% e 5,7%, portanto mantendo a diferença também localmente.

Na região mais próxima à mutação causadora, destaca-se um ponto de grande divergência na ancestralidade nas duas populações. Muitos pacientes brasileiros apresentaram ali um pico incomum de herança europeia acompanhado de sinais de seleção natural. “No ponto em que o gene que causa a anemia está localizado, os brasileiros apresentaram uma queda abrupta da herança africana e um aumento acentuado da herança europeia. Isso é um evento que se chama introgressão e é relativamente raro de acontecer de uma forma tão clara”, explica Pedro.

O pesquisador observou, por meio de diferentes índices, que há evidências de um fenômeno de seleção natural que motivou a análise mais aprofundada da localidade. Foi constatada a associação entre a região analisada e a produção de hemoglobina fetal, a qual impacta positivamente sobre o prognóstico de vida dos pacientes com anemia falciforme. Isso acontece, provavelmente, porque esta hemoglobina não é afetada pela doença e, quando em níveis aumentados, melhora a qualidade de vida dos pacientes, sendo inclusive alvo do tratamento.

“Nós vimos que os indivíduos brasileiros têm uma importante herança europeia nessa região gênica, possivelmente relacionada à produção de hemoglobina fetal. Uma hipótese, que precisa ser comprovada, é de que algum grupo de europeus possuía uma produção alta de hemoglobina fetal e, ao haver miscigenação, foi vantajoso para os falciformes ter essa região que promove o aumento da hemoglobina fetal”, afirma o pesquisador.

Para a realização do estudo, foram analisados os dados genéticos de indivíduos brasileiros, provenientes dos estados de São Paulo, de pacientes atendidos no Hemocentro de Campinas; de Pernambuco, pacientes atendidos na Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco (HEMOPE); e do estado da Pensilvânia, nos Estados Unidos, onde foi estabelecida uma parceria com o The Children’s Hospital of Philadelphia, local em que Pedro realizou estágio quando era doutorando no Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular da Unicamp.

A professora Mônica Barbosa de Melo, pesquisadora do CBMEG, que foi orientadora de Pedro e também assina o artigo, aponta que o estudo ressalta a necessidade de se aprofundar o olhar sobre a ancestralidade genômica, pois, esta, além de nos permitir compreender melhor o processo demográfico que permeia a formação de nossa população, pode revelar características únicas que, no caso deste trabalho, estão associadas a uma doença na população brasileira. “Este é o primeiro estudo no Brasil, e dentre os pouquíssimos em nível mundial, que aborda a ancestralidade genômica destes pacientes”.

Anemia falciforme

A anemia falciforme é a mais grave entre as doenças falciformes. Embora não haja dados precisos, estima-se que entre duas e três mil crianças com doença falciforme nasçam a cada ano no Brasil. A doença se caracteriza por uma alteração na forma dos glóbulos vermelhos do sangue, as hemácias, que são responsáveis pelo transporte de oxigênio pelo corpo. Por ficarem com formato semelhante a uma foice, a doença recebeu o nome de falciforme. O Acidente Vascular Cerebral (AVC), a úlcera de perna, priapismo, necrose avascular da cabeça do fêmur, hipertensão pulmonar, retinopatia e crises de dor são algumas das consequências enfrentadas pelos pacientes com a anemia falciforme, cuja expectativa de vida varia entre 40 e 50 anos devido à gravidade da doença.

Na Unicamp, um grupo de pesquisadores se dedica ao estudo da anemia falciforme e demais doenças que afetam os glóbulos vermelhos. O professor Fernando Ferreira Costa, também autor do artigo publicado na Scientific Reports, coordena o Projeto Temático financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) que deu origem à pesquisa conduzida por Pedro. Fernando, juntamente a outros pesquisadores, lidera o grupo de pesquisa sobre hemoglobina no Centro de Hematologia e Hemoterapia da Universidade, que oferece diagnóstico, tratamento e acompanhamento de pacientes falciformes e portadores de outras doenças genéticas que alteram a hemoglobina, as denominadas hemoglobinopatias.

“São vários pesquisadores trabalhando com a mesma doença sob diferentes aspectos: celulares, genéticos, bioquímicos, e sua associação com as características clínicas dos pacientes”, observa Mônica. Os levantamentos e pesquisas realizados pela equipe culminam na compreensão melhor sobre as doenças falciformes, e tanto Pedro quanto Mônica anseiam seguir com os estudos para que futuramente haja uma aplicação direta que impacte sobre a qualidade de vida desses pacientes.

“Nós conseguimos acrescentar um pouco ao entendimento da doença, achar uma região que tem um papel importante na regulação da hemoglobina fetal e existe ainda um grande trabalho a ser feito para entender o que essa região de fato faz. Acaba sendo um início para novas explorações”, finaliza Pedro.

O estudo, que conta também com autoria de pesquisadores do Departamento de Genética Médica da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp, da Universidade Federal de Pernambuco; do HEMOPE e do The Children’s Hospital of Philadelphia (EUA) pode ser acessado aqui.