Um grupo de pesquisadores brasileiros desvendou um dos fatores que tornam a Covid-19 mais grave em pacientes diabéticos. Como mostram os experimentos feitos em laboratório, o teor mais alto de glicose no sangue é captado por um tipo de célula de defesa chamado de monócito e serve como uma fonte de energia extra, que permite que o novo coronavírus se replique em maior escala do que em um organismo saudável.
Como forma de resposta à crescente carga viral, os monócritos passam a liberar uma grande quanrtidade de citocinas - proteínas com ação inflamatória - que causam uma série de efeitos, como a morte de células pulmonares.
O estudo conta com apoio da Fapesp - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo - e é liderado por Pedro Moraes-Vieira, professor do Insituto de biologia da Universidade Estadual de Campinas (IB-Unicamp), e por pesquisadores que integram a força-tarefa contra a Covid-19 da universidade, coordenada pelo professor Marcelo Mori.
O artigo está em processo de revisão na Cell Metabolism, mas já está disponível em versão preprint. Sobre a pesquisa, Moraes-Vieira afirma: "O trabalho mostra uma relação casual entre níveis aumentados de glicose com o que tem sido visto na clínica: maior gravidade da Covid-19 em pacientes com diabetes".
Por meio de ferramentas de bioinformática, os pesquisadores analisaram inicialmente dados públicos de células pulmonares de pacientes com quadros médios e severos de Covid-19. Os cientistas observaram uma superexpressão de genes envolvidos na via de sinalização de interferon alfa e beta, que está ligada à resposta antiviral.
Nos pulmões de pacientes graves com Covid-19, os pesquisadores observaram uma grande quantidade de monócritos e macrófagos, duas células de defesa e controle da homeostase do organismo. Monócitos e macrófagos eram as células mais abundantes nas amostras, as análises mostraram que a chamada via glicolítica, que metaboliza a glicose, estava consideravelmente aumentada.
As análises por bioinformática foram realizadas pelos pesquisadores Robson Carvalho, professor do Instituto de Biociências de Botucatu da Universidade Estadual Paulista (IBB-Unesp), e Helder Nakaya, professor da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-Usp).
O grupo da Unicamp fez uma série de ensaios com monócitos infectados pelo novo coronavírus, em que eles eram cultivasdos em diferentes concentrações de glicose. Os experimentos foram coordenados por José Luiz Proença Módena, professor do IB-Unicamp apoiado pela Fapesp e coautor da pesquisa.
"Quanto maior a concentração de glicose no monócito, mais o vírus se replicava e mais as células de defesa produziam moléculas como as interleucinas 6 e 1 beta e o fator de necrose tumoral alfa, que estão associadas ao fenômeno conhecido como tempestade de citocinas, em que não só o pulmão, como todo o organismo, é exposto a essa resposta imunológica descontrolada, desencadeando várias alterações sistêmicas observadas em pacientes graves e que pode levar à morte", afirmou Moraes-Vieira.
Os pesquisadores, então, utilizaram uma droga conhecida como 2-DG nas células infectadas, utilizada para inibir o fluxo de glicose. O tratamento bloqueou totalmente o vírus, assim como o aumento da expressão das citocinas observadas anteriormente e da proteína ACE-2, aquela pela qual o vírus invade as células humanas.
Os resultados que apontaram maior atividade da via glicolítica frente à infecção foram obtidos por meio de análises proteômicas dos monóctios infectados.
Por fim, as análises mostraram que o mecanismo era mediado pelo fator induzido por hipóxia alfa I. Como é analisada em diversas doenças, é sabido que essa via é mantida estável, em parte pela presença de espécies reativas de oxigênio na mitocôndria, a usina de energia das células.
Os pesquisadores usaram então antioxidantes nas células infectadas e viram que a hipóxia 1 alfa diminuía a sua atividade e, assim, deixava de influenciar o metabolismo da glicose. Como consequência, fazia com que o vírus parasse de se replicar nos monócitos, as células de defesa infectadas, que não mais produziam citocinas tóxicas para o organismo.
“Quando intervimos no monócito com antioxidantes ou com drogas que inibem o metabolismo da glicose, nós revertemos a replicação do vírus e também a disfunção em outras células de defesa, os linfócitos T. Com isso, evitamos ainda morte das células pulmonares”, diz Moraes-Vieira.
Os estudos com linfócitos T e a análise da expressão de hipóxia 1 alfa em pacientes foram realizados em colaboração com Alessandro Farias, professor do IB-Unicamp e coautor do trabalho.
Como as drogas usadas nos experimentos com células estão atualmente em testes clínicos para alguns tipos de câncer, poderiam futuramente ser testadas em pacientes com COVID-19.
O trabalho tem como primeiros autores Ana Campos Codo, bolsista de mestrado da FAPESP; Gustavo Gastão Davanzo, que tem bolsa de doutorado da FAPESP e Lauar de Brito Monteiro, também bolsista de doutorado, todos no IB-Unicamp sob orientação de Moraes-Vieira.
“Esse trabalho só foi possível devido às colaborações, ao empenho dos alunos de pós-graduação, que tem trabalhado noite e dia nesse projeto, e ao financiamento rápido do FAEPEX [Fundo de Apoio ao Ensino, à Pesquisa e à Extensão] da Unicamp e da FAPESP”, diz Moraes-Vieira.