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Pesquisa testa terapia para a fase aguda da anemia falciforme

Publicado em 22 outubro 2012

Por Karina Toledo, da Agência FAPESP

Em artigo publicado na revista Blood, pesquisadores do Hemocentro da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) demonstraram que a hidroxiureia - droga usada no tratamento crônico da anemia falciforme - pode também ajudar a aliviar sintomas da fase aguda da doença, atualmente sem opção terapêutica.

O trabalho realizado durante o doutorado de Camila Bononi Almeida, com Bolsa da FAPESP, mereceu destaque no editorial da revista, considerada a mais importante na área da hematologia.

"O paciente que chega hoje ao hospital com uma crise de dor típica da fase aguda recebe apenas analgésicos e hidratação. A ideia de usar a hidroxiureia - já aprovada para tratar de forma crônica esses pacientes - também na etapa aguda é muito atraente para os clínicos. Até agora, isso não havia sido cogitado", comentou Nicola Amanda Conran Zorzetto, orientadora da pesquisa.

A anemia falciforme, explicou a pesquisadora, é uma doença hereditária caracterizada por uma alteração genética na hemoglobina, proteína que dá a coloração avermelhada ao sangue e ajuda no transporte do oxigênio pelo sistema circulatório.

Essa alteração faz com que as hemácias - glóbulos vermelhos do sangue - assumam a forma de foice ou meia lua depois que o oxigênio é liberado. As células deformadas se tornam rígidas e propensas a se polimerizar, ou seja, a formar grupos que aderem ao endotélio e dificultam a circulação do sangue.

"Esse processo é conhecido como vaso-oclusão e hoje já se sabe que está relacionado a um estado inflamatório resultante da doença. Glóbulos brancos e plaquetas também ficam aderidos ao endotélio, obstruindo pequenos vasos", disse Conran.

Além das intensas crises de dor, que muitas vezes requerem a internação do paciente, a vaso-oclusão pode causar infartos em qualquer parte do corpo e lesionar diversos órgãos. "Problemas como úlceras, osteonecrose, hipertensão pulmonar e acidente vascular cerebral são comuns", disse a pesquisadora.

O grupo do Hemocentro da Unicamp, ao qual também pertence o reitor da universidade, Fernando Ferreira Costa, já havia demonstrado em pesquisas anteriores o benefício da hidroxiureia no tratamento crônico da anemia falciforme.

"A droga aumenta a produção de outro tipo de hemoglobina, conhecida como hemoglobina fetal. Ela tem esse nome porque, normalmente, é produzida no período de vida uterina", contou Conran.

A hemoglobina fetal é capaz de diminuir a polimerização da hemoglobina geneticamente alterada, reduzindo o risco de vaso-oclusão. "Mas como esse aumento na hemoglobina fetal leva meses para ter efeito, ninguém havia considerado usar a droga nas crises agudas", disse.

Durante seu doutorado, porém, Almeida constatou que, como sugeriam dados da literatura científica, a hidroxiureia tem outros efeitos interessantes.

"Ela ativa uma via de sinalização celular dependente de óxido nítrico que facilita a vasodilatação, dificulta a interação entre os glóbulos brancos e vermelhos e, consequentemente, sua adesão ao endotélio", explicou.

Nos experimentos feitos com camundongos portadores de anemia falciforme, os cientistas observaram que o medicamento não apenas diminuiu a adesão das células à parede dos vasos como também reverteu o quadro inflamatório.

"Testamos a hidroxiureia isoladamente e também associada a uma substância chamada BAY73-6691, que também modula a via de sinalização por óxido nítrico. Uma droga potencializa o efeito da outra", disse Almeida.

Passo a passo

Os animais geneticamente modificados para desenvolver a doença foram divididos em quatro grupos e receberam um estímulo inflamatório para desencadear o processo de vaso-oclusão.

O primeiro grupo recebeu apenas placebo. O segundo foi tratado com hidroxiureia. O terceiro recebeu apenas o BAY73-6691 e, o quarto, a combinação das duas drogas.

Após três horas, os pesquisadores avaliaram por meio da microscopia intravital - técnica que permite observar o fluxo sanguíneo sob um tecido translúcido - como ocorria o processo de interação e adesão das células.

No grupo placebo, os pesquisadores verificaram a adesão de seis glóbulos brancos por, no mínimo, 30 segundos, a cada 100 micrômetros (μM) de endotélio. Já entre os animais que receberam ou a hidroxiureia ou o BAY73-6691 separados, esse número caiu 38%. No grupo que usou a combinação das duas drogas, a redução de células aderidas foi de 74%.

Ao analisar a interação dos glóbulos vermelhos com as células brancas previamente aderidas, os cientistas encontraram resultados semelhantes. "Esse dado é importante porque, após a adesão de glóbulos brancos ao endotélio, o próximo passo do processo vaso-oclusivo seria a interação dessas células com os glóbulos vermelhos circulantes", explicou Almeida.

Os dados mostram uma redução de 44% nas interações do grupo tratado apenas com hidroxiureia e de 62% no grupo tratado apenas com BAY73-6691. A queda chegou a 69% quando as duas drogas foram combinadas.

"Também verificamos aumento significativo da sobrevida no grupo que recebeu a combinação de hidroxiureia e BAY73-6691, quando comparado ao grupo controle", contou Almeida.

Perspectivas

Para Conran, embora os melhores resultados tenham sido obtidos com a combinação das duas drogas, a hidroxiureia isolada também mostrou efeitos importantes e que poderiam ser mais facilmente aplicados na prática clínica.

"Estão sendo feitos testes clínicos com drogas da classe do BAY73-6691 para tratamento de Alzheimer e há o interesse de testar também em anemia falciforme. Mas a hidroxiureia já está disponível para tratar os pacientes", disse.

No entanto, ressaltou a pesquisadora, novos testes clínicos serão necessários para comprovar os benefícios do medicamento na fase aguda também em humanos e acertar a dose adequada.

Além da hidroxiureia, o transplante de medula óssea é hoje a única opção terapêutica para anemia falciforme. O procedimento, porém, não é indicado para todos os casos e nem sempre um doador aparentado compatível é encontrado. "Por essa razão, está todo mundo procurando uma forma de tratar a doença e suas complicações de forma mais eficaz", disse Conran.

O trabalho de Almeida foi premiado no 16º Congresso da Associação Europeia de Hematologia, realizado em Londres em 2011. Também obteve o prêmio principal no Congresso da Associação Brasileira de Hematologia e Hemoterapia de 2010.

A pesquisa está sendo realizada no âmbito de dois outros projetos apoiados pela FAPESP: um Temático, coordenado por Costa, e um Auxílio Regular, coordenado por Conran. Contou ainda com a colaboração de cientistas do Colégio de Medicina Albert Einstein, em Nova York, Estados Unidos.

Fonte: Agência FAPESP