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Jornal da USP

Pesquisa revela mecanismos desconhecidos do envelhecer

Publicado em 28 março 2016

Por Valéria Dias

Um grupo de pesquisadores do Departamento de Farmacologia do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP é pioneiro ao mostrar o envolvimento de uma proteína - conhecida como DVL-2 - no processo de envelhecimento. A diminuição desta proteína na célula favorece a vulnerabilidade dos neurônios e contribui para a manutenção da inflamação crônica do sistema nervoso. A chamada neuroinflamação, tão comum em idosos, parece ser um dos principais fatores para o surgimento de doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson.

Os resultados estão descritos em artigo publicado em dezembro passado na revista Aging (disponível em www.ncbi.nml.nih.gov/pubmed/26647069). O trabalho é parte da dissertação de mestrado da pesquisadora Ana Maria Marques Orellana, realizada sob a orientação do professor Cristoforo Scavone, do ICB.

Equilíbrio - Várias substâncias, entre elas enzimas, proteínas, aminoácidos e receptores, estão envolvidas na manutenção do equilíbrio do organismo. Elas atuam através das chamadas vias de sinalização celular, que são “caminhos” onde elas interagem entre si e com outras substâncias a fim de manter esse equilíbrio. Porém, como o envelhecimento, isso é modificado. Duas principais vias de sinalização interagem e influenciam este processo. Elas recebem os nomes de WNT/β-catenina e via do glutamato.

Alguns grupos de pesquisa já mostraram o papel da WNT/β-catenina no envelhecimento e sua diminuição nessa fase. “Neste estudo, nosso grupo de trabalho também confirmou esses dados. Mas a maior contribuição foi descobrir que a chave está na proteína DVL-2″, destaca o professor Scavone.

A função da WNT/β-catenina é ir para o núcleo da célula ativar genes associados com a sobrevivência celular. Para isso, ela conta com a ajuda da DVL-2, proteína utilizada pela WNT para impedir a ação de uma enzima chamada GSK3β. Essa enzima transfere para a β-catenina um grupo de fosfatos. Ao receber esses fosfatos, em vez de ir para o núcleo da célula ativar genes, ela vai para a degradação. “Por isso, quanto mais a DVL-2 estiver diminuída, mais a GSK3β vai fosforilar e, consequentemente, menos β-catenina chegará no núcleo”, esclarece.

O professor relata que a diminuição da DVL-2 está associada à alteração da expressão de genes que a regulam e também à degradação decorrente do próprio ciclo celular. “Existe ainda a hipótese de que o aumento da neuroinflamação leva à diminuição desta proteína”, lembra.

De acordo com Scavone, os resultados deste e de outros trabalhos do grupo apontam para a possibilidade da criação, na farmacologia, de compostos que tenham o potencial de aumentar a DVL-2 nas células.

Morte cerebral - Há ainda outros fatores que precisam ser levados em conta. O estresse crônico faz aumentar, no organismo, uma substância que, em níveis normais, atua como anti-inflamatório - os chamados glicocorticoides. “Mas em níveis elevados e crônicos, eles desregulam a sinalização entre as células do sistema nervoso central, levando à hiperatividade da glia”, afirma o professor, referindo-se ao conjunto de células que tem a função de dar suporte ao sistema nervoso.

Quando o organismo está em equilíbrio, a glia protege os neurônios e remove o excesso de glutamato - um neurotransmissor que, em excesso, pode se tornar tóxico e matar as células neuronais. “A glia remove o excesso de glutamato, mas quando está hiperativada, produz muitos mediadores que irão aumentar ainda mais a produção de glutamato. Tanto o estresse crônico como os glicocorticoides são estímulos interpretados como lesivos ao sistema nervoso e levam à neuroinflamação”, diz.

O projeto contou com apoio financeiro da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, e do Nucleo de Apoio à Pesquisa em Neurociência Aplicada (NAPNA). O estudo teve como colaboradores Andrea Rodrigues Vasconcelos, Jacqueline Alves Leite, Larissa de Sá Lima, Diana Zukas Andreotti, Carolina Demarchi Munhoz, e Elisa Mitiko Kawamoto, todos do ICB.

Conhecer ação de proteína ajuda a entender doenças

Dados na literatura sugerem a existência de uma  interação entre a via de sinalização da WNT/β-catenina - estudada pelo professor Cristoforo Scavone e sua equipe - e a ativação de um fator de transcrição - conhecido como NF-kB, que modula genes anti e pró inflamatórios. Se os genes NF-kB forem ativados no neurônio, eles atuam como protetores e modulam genes que irão proteger esses neurônios. Mas no envelhecimento, eles modulam genes que podem levar à morte neuronal.

Dentre os fatores modulados pelo NF-kB estão as citocinas. Um tipo dessas citocinas - a TNF-α - é um mediador pró-inflamatório que, no envelhecimento, está aumentado, favorecendo um aumento no cérebro do glutamato (neurotransmissor que, em excesso, pode matar as células normais). Outro tipo de citocina modulada pelo NF-kB - a interleucina 10 - exerce uma função anti-inflamatória, mas no envelhecimento ela está diminuída.

“Esses dados mostram que, com o envelhecimento, o cérebro torna-se mais suscetível aos efeitos deletérios da inflamação crônica, por meio dos glicocorticoides e da via NF-kB. É preciso ainda levar em conta a diminuição de vias potencialmente benéficas, como a da WNT”, aponta Scavone. “Entender como a DVL-2 influencia esse quadro será muito importante para ajudar na compreensão das doenças neurodegenerativas associadas ao envelhecimento.”

Agência USP de Notícias