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Pesquisa avança conhecimento sobre relação entre alterações epigenéticas, estresse oxidativo e melanoma

Publicado em 25 novembro 2011

Fábio de Castro, da Agência Fapesp

Um grupo de pesquisadores da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) tem obtido, nos últimos anos, resultados importantes para o avanço do conhecimento sobre a relação entre alterações epigenéticas, estresse oxidativo e o desenvolvimento de tumores – em especial o melanoma, o mais grave tipo de câncer de pele.

A epigenética é o estudo da parcela do genoma que não codifica proteínas, mas que tem papel na regulação dos genes. O estresse oxidativo é o resultado do excesso de produção de radicais livres, que reduz a capacidade do sistema antioxidante presente em cada tecido.

O grupo trabalha há cerca de uma década com a biologia celular do câncer, sob a liderança da professora Miriam Galvonas Jasiulionis, do Departamento de Farmacologia. Os estudos têm usado um modelo de transformação do melanócito – célula que produz a substância pigmentar da pele – em melanoma.

“O modelo consiste em submeter a condições sustentadas de estresse uma linhagem de melanócitos que não são tumorais, a fim de observar suas mudanças morfológicas até que se transformem em melanoma. Assim, observamos como as transformações ocorrem apenas a partir da alteração das condições ambientais, sem a introdução de oncogenes”, disse Jasiulionis à Agência FAPESP.

O principal fator de risco para o melanoma é a exposição prolongada aos raios ultravioleta, que causa uma condição de estresse oxidativo. Por isso é usado o modelo no qual o melanócito não tumorigênico é submetido a vários ciclos de estresse, adquirindo progressivas alterações celulares.

O modelo usa tanto linhagens de melanoma metastáticos como não-metastáticos, ampliando as possibilidades de estudos. O estresse é provocado pelo bloqueio da adesão celular do melanócito.

“O modelo que utilizamos permite estudar uma série de aspectos, em especial as alterações epigenéticas, que estão relacionadas às alterações ambientais. Sabemos também que as condições crônicas de estresse oxidativo estão relacionadas ao aparecimento de diferentes patologias. Por isso, o modelo poderá servir também para outros casos além do melanoma”, destacou.

Em uma das vertentes dos estudos, os pesquisadores investigaram a conexão entre o melanoma e o papel dos micro-RNA (miRNA). Essas pequenas moléculas de apenas duas dezenas de nucleotídeos não codificam proteínas, mas se ligam ao RNA mensageiro (RNA-m), perturbando sua estabilidade, interrompendo o processo de tradução da informação gênica em estruturas proteicas e agindo como elementos de regulação epigenética.

Em coautoria com sua orientanda de doutorado Adriana Taveira da Cruz, Jasiulionis publicou na revista Dermatology Research and Practice – com com apoio da FAPESP na modalidade Auxílio à Pesquisa – Publicações – um artigo de revisão a respeito dos últimos avanços do conhecimento sobre a relação entre miRNA e melanoma.

Com o tema “Identificação de miRNAs envolvidos com a gênese do melanoma e a possível regulação epigenética de sua expressão”, o doutorado de Cruz conta com Bolsa da FAPESP.

Jasiulionis coordena o projeto “Mecanismos epigenéticos como mediadores da transformação maligna de melanócitos associada a condições sustentadas de estresse”, apoiado pela FAPESP na modalidade Auxílio à Pesquisa – Regular.

“Embora não seja o foco principal do nosso grupo, o estudo dos miRNAs é importante, porque eles são um importante mecanismo de controle da expressão e, para nossas pesquisas, é fundamental compreender como se dá a regulação epigenética da expressão dos miRNAs”, explicou Jasiulionis.

No artigo, as pesquisadoras fizeram um levantamento dos miRNAs existentes relacionados ao melanoma. Por impedir a tradução de RNA-m, segundo Jasiulionis, o miRNA tem um papel central no processo de formação do câncer.

“Sabemos que os miRNAs têm alterações em sua expressão nos tumores, o que leva a mudanças em diferentes RNA-m. Estamos tentando identificar não apenas miRNAs que estejam expressos nas diferentes etapas da gênese do melanoma, mas também os que têm expressão alteradas por possuírem marcas epigenéticas alteradas”, disse.

Além de ser um mecanismo importante no controle da tradução dos RNA-m, os miRNAs também podem ser utilizados como biomarcadores e podem se tornar alvos para o desenvolvimento de novas terapias contra o melanoma.

“Cada miRNA tem como alvo diferentes RNA-m ao mesmo tempo. E o mesmo RNA-m pode ser alvejado por diferentes miRNAs. Uma das perspectivas para o futuro é identificar um miRNA relacionado com os genes dos tumores e desenvolver antagonistas a partir daí”, disse Jasiulionis.

Segundo a pesquisadora, o melanoma, que tem origem em uma transformação maligna dos melanócitos, é extremamente resistente às terapias quando entra em fase de metástase.

“Quando é diagnosticado precocemente, o melanoma é facilmente tratado. Mas em fase metastática, é extremamente agressivo e não responde às terapias que existem. Por isso, é importante identificar os miRNAs envolvidos no processo, não apenas para o tratamento, mas também para identificação do tumor”, disse.

O artigo miRNAs and Melanoma: How Are They Connected?, de Adriana Taveira da Cruz e Miriam Galvonas Jasiulionis, pode ser lido por assinantes da Dermatology Research and Practice em www.hindawi.com/journals/drp/2012/528345/abs.