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Los primeros años de vida son cruciales para el correcto desarrollo y maduración del cerebro. Los trastornos cerebrales en esta etapa, como lesiones, infecciones, estrés o desnutrición, pueden afectar profundamente la función cerebral y el comportamiento a lo largo de la vida. Las convulsiones son los fenómenos neurológicos más comunes a esta edad y constituyen importantes factores de riesgo para la incidencia de trastornos del neurodesarrollo, como el autismo, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la discapacidad intelectual, así como la esquizofrenia y la epilepsia.

Un estudio realizado en la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP), con apoyo de la FAPESP, investigó la neurobiología de los efectos conductuales resultantes de las crisis convulsivas en la infancia, utilizando roedores como modelo animal.

Dirigido por el investigador Rafael Naime Ruggiero, bajo la supervisión del profesor João Pereira Leite, el estudio contó con la colaboración de científicos de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) y de la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG). Y fue publicado en la revista eLife.

“Los efectos de las crisis infantiles no están asociados a la muerte de neuronas, sino a disfunciones moleculares, celulares y de redes neuronales. Descubrimos que hay un aumento persistente de la inflamación en el cerebro, asociado con cambios de comportamiento relevantes para el autismo y la esquizofrenia”, dice Ruggiero.

Además de la neuroinflamación, los investigadores han observado una relación inesperada entre la neuroplasticidad (es decir, la capacidad del cerebro para cambiarse a sí mismo) y la cognición. “Aunque contábamos con esta relación, descubrimos que el fortalecimiento de las conexiones neuronales resultantes de las crisis infantiles es incluso más exagerado de lo que suponíamos, lo que sugiere un alto nivel de neuroplasticidad. Vale la pena mencionar que tanto una plasticidad excesiva como insuficiente conducen a un deterioro cognitivo. Además de los déficits de atención y memoria, esta facilidad para fortalecer las conexiones neuronales puede explicar el mayor riesgo de que personas que sufrieron convulsiones en la infancia desarrollen epilepsia en la edad adulta”, afirma Ruggiero.

Otro descubrimiento muy intrigante fue que, en personas que sufrieron convulsiones en la infancia, la actividad cerebral en un estado activo de vigilia muestra una similitud mayor de lo esperado con la actividad cerebral durante el sueño REM, o movimiento ocular rápido. “Como el sueño REM es la etapa en la que ocurren los sueños más vívidos, esta similitud podría explicar el procesamiento sensorial atípico, que ocurre especialmente en la esquizofrenia”, afirma Danilo Benette Marques, coautor del artículo. Él y sus colaboradores asocian esta condición con un exceso de dopamina.

“En la clínica, la epilepsia presenta un alto índice de comorbilidades psiquiátricas, es decir, trastornos mentales que cursan junto con la enfermedad neurológica. Existe una fuerte asociación con el autismo, la discapacidad intelectual y el trastorno por déficit de atención, así como con afecciones psiquiátricas que se manifiestan en la edad adulta, como la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos. Se estima que el 30% de las personas con autismo también padecen epilepsia. Esta compleja intersección entre neurología y psiquiatría es uno de los principales focos de nuestra investigación en los últimos años”, comenta Pereira Leite, coordinador del estudio en cuestión e investigador responsable del Proyecto Temático de la FAPESP “Epilepsias farmacorresistentes: desafíos diagnósticos, estudio de comorbilidades asociadas y nuevos enfoques experimentales”.

“Durante muchos años se creyó que los cambios cognitivos y conductuales asociados con la epilepsia eran el resultado de la muerte progresiva de las neuronas en las regiones del cerebro afectadas por las crisis epilépticas. Sin embargo, encontramos que los individuos que experimentaron convulsiones en la infancia, incluso sin desarrollar epilepsia en la edad adulta, tienen una mayor incidencia de esas mismas condiciones psiquiátricas”, continúa Pereira Leite.

Ruggiero añade que, similar a lo que ocurre en la clínica, los roedores expuestos a convulsiones en los primeros días de vida mostraron una serie de cambios de comportamiento en la edad adulta. “Lo que más nos intrigó fue que, tanto en humanos como en roedores, las convulsiones en la primera infancia no causan muerte neuronal. Por tanto, nuestra hipótesis fue que el funcionamiento de las redes neuronales podría haberse visto afectado. Es importante resaltar que, en los trastornos psiquiátricos, la pérdida neuronal no es una característica destacada. Creemos que los cambios en el funcionamiento de redes neuronales específicas se puede identificar en diferentes trastornos mentales y son responsables de un conjunto común de síntomas”, afirma.

Los investigadores examinaron los cambios de comportamiento en roedores mediante una serie de pruebas. Entre los cambios más llamativos descubrieron que los animales afectados presentaban hiperlocomoción, es decir, agitación espontánea persistente y dificultades en el filtro sensoriomotor. Este filtro es responsable de la capacidad del cerebro para filtrar la información sensorial y las respuestas motoras de manera efectiva, distinguiendo estímulos relevantes e irrelevantes en ambientes turbulentos y regulando respuestas exageradas. En el tratamiento de la esquizofrenia, se utilizan medicamentos antipsicóticos para reducir estos comportamientos.

“Descubrimos que los modelos animales que replican aspectos biológicos del autismo también muestran cambios marcados en estas mismas pruebas. Este conjunto de cambios sensoriomotores está fuertemente asociado con cambios perceptivos y conductuales observados en la clínica, como la hiperactividad en el TDAH, las alucinaciones en la psicosis y la hipersensibilidad a ambientes estimulantes en el trastorno del espectro autista [TEA]. Al mismo tiempo, nuestro estudio también reveló un deterioro cognitivo en la llamada "memoria de trabajo", la memoria que utilizamos para almacenar temporalmente información, como un número de teléfono, y luego olvidarla. Es fundamental para actividades que requieren atención, planificación y razonamiento. Este tipo de memoria se ve gravemente afectada en la esquizofrenia y los trastornos del neurodesarrollo, lo que se refleja en pensamiento desorganizado, dificultades de aprendizaje y déficit de atención”, afirma Ruggiero.

Ante el descubrimiento de que las convulsiones infantiles no provocaban la muerte neuronal, los investigadores se preguntaron dónde se encontraban las marcas cerebrales detrás de estos cambios de comportamiento. “En un estudio anterior, encontramos que muchos de los efectos conductuales de las crisis infantiles corresponden a funciones cognitivas y conductuales que dependen del hipocampo [una región del cerebro crucial para la formación de la memoria y la integración sensoriomotora], la corteza prefrontal [responsable para la planificación, la atención y el control emocional], así como la comunicación entre ellos. Por lo tanto, establecimos la hipótesis de que estas regiones podrían ser buenas candidatas para contener disfunciones neuronales relacionadas con cambios de comportamiento derivados de trastornos cerebrales en la infancia”, responde Ruggiero.

Uno de los hallazgos más sorprendentes del estudio fue la presencia de inflamación en el cerebro de animales que sufrieron convulsiones en la infancia. El proceso de neuroinflamación es natural y fundamental para el cerebro a la hora de combatir infecciones y recuperarse de lesiones. En el sistema nervioso, las principales responsables de este papel son las células gliales, como los astrocitos, que ante lesiones cerebrales aumentan su actividad, expandiéndose, ramificándose, multiplicándose y preparándose para hacer frente a cualquier daño cerebral. Así, una forma de investigar la neuroinflamación en el cerebro es marcando una proteína llamada GFAP, que está presente en el esqueleto de los astrocitos. Sus niveles son buenos indicadores de la activación de estas células.

“Aunque no hay daño real a las neuronas, las convulsiones en la infancia provocan un aumento del proceso neuroinflamatorio. Observamos este aumento en todas las regiones del cerebro examinadas. Además, los niveles de inflamación se correlacionaron significativamente con cambios de comportamiento, especialmente los sensoriomotores, más relevantes para el autismo y la esquizofrenia”, informa Matheus Teixeira Rossignoli, otro de los autores del estudio.

No es exactamente una novedad que el TEA y la esquizofrenia estén asociados con la neuroinflamación. En 2005, un análisis post mortem de los cerebros de personas con TEA mostró varios signos de neuroinflamación. En el caso de la esquizofrenia, la relación con la inflamación es aún más evidente. En 2017, se informó del caso de un paciente con esquizofrenia que experimentó una remisión completa de los síntomas después de un trasplante de médula ósea, un proceso que reemplaza completamente el sistema inmunológico original del paciente. También hay informes de casos inversos, en los que pacientes sin esquizofrenia desarrollaron el trastorno después de un trasplante de médula ósea de un individuo que padecía alucinaciones y delirios, como se informó en 2015.

Además de estos trastornos, los casos de enfermedades cerebrales autoinmunes, en las que el sistema inmunológico ataca al propio cerebro, provocando inflamación, suelen presentar síntomas típicos de confusión mental, alucinaciones y delirios, siendo diagnosticados a menudo como trastornos psicóticos, pero que no responden a los tratamientos. . convencional.

El estudio actual conecta estos puntos y muestra cómo las convulsiones en la infancia representan un desencadenante importante de la neuroinflamación desregulada que puede persistir hasta la edad adulta. Entonces, en las intervenciones para interrumpir este proceso podrían posiblemente aliviar o prevenir el desarrollo de cambios de comportamiento a largo plazo. “Una perspectiva optimista de los hallazgos es que los cambios de comportamiento no están necesariamente vinculados a la muerte neuronal, que es irreversible, sino a disfunciones neuronales que son potencialmente reversibles con tratamiento. Esto sugiere que incluso después de los trastornos cerebrales infantiles, existen oportunidades de intervención que pueden mejorar el funcionamiento cerebral y conductual a lo largo de la vida. Sin embargo, cuanto más temprana sea la intervención, mayor será la garantía de promover un desarrollo saludable y prevenir complicaciones en el futuro”, concluye Ruggiero.

La investigación también contó con el apoyo de la FAPESP a través de becas de posdoctorado concedidas a tres miembros del equipo de investigación: el propio Ruggiero, Matheus Teixeira Rossignoli y Danilo Benette Marques.

El artículo "La red hipocámpica-prefrontal disfuncional subyace a un fenotipo neuropsiquiátrico multidimensional después de una convulsión en la vida temprana" se puede encontrar en: https://elifesciences.org/articles/90997.

Agencia FAPESP ( Brasil )