Investigadores del Centro de Terapia Celular (CTC) descubrieron un conjunto de biomarcadores capaz de indicar cuáles pacientes diagnosticados con un agresivo tipo de glioma (cáncer cerebral) tendrían tumores con mayor resistencia a radioterapia. El descubrimiento, publicado en la revista Frontiers in Oncology, puede ayudar a médicos a decidir sobre el tratamiento más indicado y con mejor pronóstico de sobrevida para los pacientes.
El glioma es el cáncer cerebral más común y agresivo en adultos y su tratamiento consiste en la extirpación quirúrgica del tumor, seguida de quimioterapia o radioterapia (o ambas). El objetivo es eliminar lo que no se puede extirpar durante la cirugía y así evitar que el tumor vuelva a desarrollarse. Sin embargo, debido a la resistencia de las células tumorales al tratamiento, la tasa de supervivencia de los pacientes tiende a ser baja. Se estima que el 80% de los pacientes que se sometieron a sesiones de radioterapia recayeron meses después del tratamiento.
“Con el estudio, proporcionamos un subsidio importante para un posible cribado de pacientes que deben o no someterse a radioterapia. Es una señal importante, identificamos 31 genes que, cuando se alteran, pueden indicar resistencia o sensibilidad a la radioterapia. Con esto, es posible verificar si existen células altamente resistentes al tratamiento por radio en la masa tumoral, lo que puede ayudar en la toma de decisiones sobre el abordaje terapéutico ”, dice Valéria Valente, profesora de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad Estadual Paulista (Unesp), en Araraquara, e investigadora asociada del Centro de Terapia Celular.
El CTC es uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP y tiene su sede en la Universidad de São Paulo (USP) en Ribeirão Preto. El trabajo también fue apoyado por la Fundación a través de un programa de Apoyo Contínuo a la Investigación.
Para llegar al panel de biomarcadores, los investigadores investigaron inicialmente los perfiles de expresión génica en líneas celulares de glioma (utilizadas en el laboratorio). Ya habían identificado que, dependiendo del linaje celular, existía variación en el comportamiento de las células en términos de resistencia o sensibilidad a la radiación.
Luego, a través del análisis del transcriptoma celular (RNAseq), los investigadores identificaron los genes que expresaban las células tumorales, para luego detectar patrones de expresión génica que estaban relacionados con la resistencia o mayor sensibilidad al radio.
Los hallazgos del estudio de laboratorio se confirmaron con información de una base de datos pública (The Cancer Genome Atlas - TCGA) que contiene la caracterización genómica y la información clínica de pacientes que tenían glioma y que demostraron sensibilidad o resistencia a la radiación.
“Algunas cepas son más proliferativas y son precisamente ellas las que también son más sensibles a la radiación. Al hacer esta correlación con los datos del transcriptoma, encontramos patrones globales de expresión génica más relacionados con un grupo u otro”, dice.
Valente destaca que el glioma, como cualquier cáncer, es muy heterogéneo y que, en el caso de estos tumores, esta característica se agudiza aún más. Esto significa que el tumor está formado por diferentes tipos de células, algunas más resistentes a la radioterapia que otras. “Nuestro objetivo con este panel de biomarcadores es permitir la identificación de tumores que contienen células que expresan la señal de expresión génica asociada a la radiorresistencia”, dice.
La correlación entre los datos clínicos de los pacientes y la señal de radiorresistencia mostró que el grupo de pacientes con alteraciones en al menos 21 genes en este panel genético no responde bien al tratamiento y tiene una supervivencia significativamente reducida. En otras palabras, la supervivencia es baja, independientemente de si fueron irradiados o no. “Esta es una indicación importante, ya que muestra que hay ciertas personas que no se beneficiarán del tratamiento con radio. Causará sufrimiento adicional y no aumentará la supervivencia de estos pacientes”, afirmó.
¿Cuáles son estos genes?
Los genes que componen el panel no están relacionados con una función específica. Los investigadores identificaron que las líneas celulares que tenían una proliferación reducida y una mayor resistencia a la radioterapia tienen un conjunto de cambios en los genes de la matriz extracelular y los receptores de membrana, vías reguladoras maestras que se sabe que afectan varios procesos celulares como la supervivencia, la proliferación, la migración, la invasión, señalización y reparación de daños al ADN.
Las cepas que mostraron una mayor proliferación y sensibilidad a la radiación exhibieron un sello distintivo, revelando enriquecimientos para los procesos de reparación del ADN. Otro hallazgo curioso fue que, aunque varios genes y receptores de la matriz extracelular estaban sobreexpresados en células sensibles, no hubo un encadenamiento correcto de la cascada de señalización y la vía no se potenció.
“Este es un detalle interesante del trabajo que aún debe investigarse. En las células resistentes, la mayoría de los cambios están emparejados. Esto significa que cuando se altera el gen, aumenta el receptor de una proteína extracelular y también aumenta la proteína extracelular que se une a él, por lo que la vía funciona. En células sensibles, aunque los genes de esta vía también se alteran, esto ocurre de forma trunca y las conexiones establecidas en la vía de señalización no funcionan. Falta algo para completar el camino de activación de esta ruta. Por tanto, cada ruta identificada debe ser analizada individualmente en nuevos estudios”, dice Valente.
"La idea ahora es investigar este fenómeno en otros tumores. Esta es una evidencia importante que puede aumentar el arsenal de biomarcadores terapéuticos aplicados al cáncer y ayudar a los oncólogos a indicar el mejor tratamiento", comenta Wilson Araújo Silva Junior, líder del grupo en el Centro de Terapia Celular.
El artículo "Expression Profiling of Glioblastoma Cell Lines Reveals Novel Extracellular Matrix-Receptor Genes Correlated With the Responsiveness of Glioma Patients to Ionizing Radiation" (doi: 10.3389/fonc.2021.668090), de Rodolfo Bortolozo Serafim, Patrick da Silva, Cibele Cardoso, Luis Fernando Macedo Di Cristofaro, Renato Petitto Netto, Rodrigo de Almeida, Geovana Navegante, Camila Baldin Storti, Juliana Ferreira de Sousa, Felipe Canto de Souza, Rodrigo Panepucci, Cristiano Gallina Moreira, Larissa Siqueira Penna, Wilson Araujo Silva Jr, y Valeria Valente, puede leerse en https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.668090/full.
Traducción Programa INFOSALUD