Pertumbuhan otak yang berlebihan pada anak-anak autis dikaitkan dengan gejala yang lebih parah, yang mungkin dipengaruhi oleh enzim Ndel1.
Sebuah tim peneliti dari Brasil dan Amerika Serikat telah mengidentifikasi hubungan antara pertumbuhan otak yang berlebihan dan tingkat keparahan gejala sosial dan komunikasi pada anak-anak dengan gangguan spektrum autisme (ASD).
Temuan tersebut, yang diterbitkan dalam jurnal Autisme Molekuler didasarkan pada analisis citra resonansi magnetik otak lebih dari 900 anak dengan ASD (dilakukan dalam studi tahun 2017 oleh kelompok tersebut) dan pada eksperimen terkini dengan organoid otak – “otak mini” yang meniru fitur struktural dan fungsional otak berukuran penuh. Organoid tersebut ditumbuhkan di laboratorium dari sel punca plenipotensial terinduksi (iPSC) yang berasal dari darah yang disumbangkan oleh anak-anak yang ikut serta dalam studi sebelumnya.
Hubungan Antara Ukuran Otak dan Tingkat Keparahan Gejala ASD
Pembesaran otak berkorelasi dengan tingkat keparahan gejala baik dalam analisis MRI maupun organoid. Menurut artikel tersebut, otak mini yang berasal dari sel yang disumbangkan oleh anak-anak dengan gejala paling parah berukuran hingga 41% lebih besar daripada otak kontrol.
“Tidak semua anak dengan ASD dan gejala yang parah akan mengalami pembesaran otak, tetapi gejalanya lebih parah ketika otak membesar,” kata Mirian Hayashi, penulis kedua terakhir artikel tersebut dan seorang profesor di Departemen Farmakologi di Sekolah Kedokteran Universitas Federal São Paulo (EPM-UNIFESP) di Brasil.
Pengaruh Enzimatik pada Perkembangan Neuron
Pembesaran otak ini tampaknya terkait dengan perubahan aktivitas Ndel1, enzim yang memainkan peran penting dalam diferensiasi dan migrasi neuron embrionik. Fenomena serupa sebelumnya diamati oleh kelompok UNIFESP pada anak-anak dengan mikrosefali yang disebabkan oleh virus Zika. virusNdel1 dikaitkan dengan beberapa gangguan neurologis, seperti skizofrenia, episode psikotik pertama, dan gangguan bipolar, serta sindrom bawaan Zika.
Seperti yang ditunjukkan oleh para peneliti, gejala sosial dan komunikasi umum terjadi pada individu dengan spektrum autisme, tetapi tingkat keparahannya berbeda-beda pada setiap orang. Meskipun mekanisme biologis yang menentukan intensitas gejala masih belum diketahui, temuan penelitian ini membuka jalan baru untuk memahami ASD.
Metodologi Penelitian
Penelitian ini dibagi menjadi dua tahap. Tahap pertama melibatkan analisis citra otak MRI dan data diagnostik untuk lebih dari 900 anak dengan ASD yang dinilai dalam studi kohort oleh Eric Courchesne, salah satu pakar neurobiologi autisme terkemuka di dunia. Profesor Courchesne adalah direktur umum dan peneliti utama Autism Center of Excellence di University of California San Diego (UCSD) di Amerika Serikat dan mengepalai Proyek MRI UCSD Autism Center tentang perkembangan otak dini pada autisme.
Tahap kedua terdiri dari eksperimen dengan otak mini yang dikembangkan di laboratorium yang dipimpin oleh Alysson R. Muotri, seorang profesor di Departemen Pediatri dan Kedokteran Seluler & Molekuler UCSD. Eksperimen tersebut menunjukkan bahwa masalah yang berkaitan dengan migrasi sel dan pembentukan neuron sudah ada selama pembentukan otak, yang berpotensi memengaruhi ukuran otak.
Secara khusus, Ndel1 memainkan peran kunci dalam pembesaran otak pada anak-anak dengan ASD. “Perubahan neuron sebelumnya telah terdeteksi pada orang dengan autisme. Analisis otak mini menegaskan bahwa jumlah progenitor saraf (sel induk saraf multipotensi yang dapat berdiferensiasi menjadi neuron, astrosit, dan oligodendrosit) “Peningkatan ini terjadi saat terjadi pembesaran otak. Percobaan kami menunjukkan bahwa pembesaran otak dalam kasus ini mungkin disebabkan oleh sejumlah besar sel progenitor saraf yang tidak dapat berdiferensiasi selama embriogenesis,” kata João Nani, yang melakukan analisis di laboratorium Prof. Muotri dengan dukungan FAPESP.
Banyak sel saraf tidak berperilaku sebagaimana mestinya atau tidak membuat koneksi (sinapsis) seperti yang diharapkan. “Jumlah koneksi lebih penting daripada jumlah neuron. Itulah sebabnya memiliki lebih banyak neuron (seperti pertumbuhan otak yang berlebihan) dan memiliki lebih sedikit neuron (seperti pada mikrosefali) keduanya berbahaya,” kata Nani.
Temuan Eksperimen dan Arah Masa Depan
Para peneliti juga mengukur aktivitas dan ekspresi Ndel1 di otak mini, mendeteksi ketidakseimbangan dalam kasus pembesaran otak. “Ndel1 dikaitkan dengan pembelahan sel dan diferensiasi neuron. Proses ini melibatkan protein lain, tentu saja, tetapi seluruh sistem mungkin tidak seimbang dalam pertumbuhan otak yang berlebihan, dan Ndel1 dapat menjadi biomarker dari suatu perubahan. Kami menemukan bahwa ketidakseimbangan ini dapat menyebabkan pembesaran otak dan pengurangan otak. Namun, dalam kasus yang kami analisis, ada lebih banyak sel mononuklear dalam darah tepi anak-anak dengan autisme dan tingkat keparahan gejala komunikasi dan sosial,” kata Nani.
Para peneliti berencana untuk melakukan penelitian lebih lanjut dengan tujuan mengidentifikasi biomarker yang terkait dengan tingkat keparahan ASD dalam sampel darah dari pasien.
Referensi: “Asal embrionik dua subtipe ASD dengan tingkat keparahan gejala sosial: semakin besar ukuran organoid korteks otak, semakin parah gejala sosialnya” oleh Eric Courchesne, Vani Taluja, Sanaz Nazari, Caitlin M. Aamodt, Karen Pierce, Kuaikuai Duan, Sunny Stophaeros, Linda Lopez, Cynthia Carter Barnes, Jaden Troxel, Kathleen Campbell, Tianyun Wang, Kendra Hoekzema, Evan E. Eichler, Joao V. Nani, Wirla Pontes, Sandra Sanchez Sanchez, Michael V. Lombardo, Janaina S. de Souza, Mirian AF Hayashi dan Alysson R. Muotri, 25 Mei 2024, Autisme Molekuler.
DOI: 10.1186/s13229-024-00602-8