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Blog do Nassif

Os avanços da USP na pesquisa de câncer de mama

Publicado em 21 março 2012

Pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) conseguiram avanço promissor na luta contra o câncer de mama, testando substancias naturais. O grupo, liderado pela bióloga Glaucia Santelli, do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP), com apoio da FAPESP e do CNPq, conseguiu interromper a divisão de células tumorais, levando algumas à morte, graças à ação de compostos químicos extraídos de esponjas do mar e da raiz de uma árvore. O desafio agora é superar o obstáculo da síntese química e iniciar os testes clínicos e a produção dos medicamentos.

As duas substâncias - geodiamolídeo (da esponja) e o pterocarpano (da raiz da árvore Platymiscium floribundum) - apresentaram excelentes resultados depois de atacarem as células mais agressivas do tumor. Os compostos foram testados, in vitro, em células normais e tumorais. O grande trunfo foi descobrir que um deles atinge apenas as tumorais. O geodiamolídeo, cujos testes já foram divulgados para a comunidade científica internacional, tem o poder de interferir apenas nas células do câncer, o que não ocorre com os medicamentos convencionais, usados na quimioterapia, que atingem tanto células normais, quanto tumorais, ocasionando a típica queda de cabelos.

entrevista ao Brasilianas.org, Santelli explica que, ao contrário da árvore, a utilização das esponjas, da espécie Geodia corticostylifera, não se deu por acaso. A esponja é um organismo imóvel, o que exige dela bons mecanismos de defesa contra os predadores, chamando a atenção da ciência. "Ela normalmente sintetiza várias substâncias antimicrobianas que a protegem".

O geldemolídio atua de duas formas. Numa delas, se ele age sobre os microfilamentos da célula, ela morre, indo para a apoptose (a morte celular). A outra diz respeito a sua capacidade de diminuir drasticamente a movimentação celular, bloqueando a saída de novas células do tumor primário.

Com o medicamento à base do geodiamolídeo, não se eliminarão as outras drogas da terapia contra o câncer de mama. Contudo, com o novo agente, a perspectiva de cura definitiva será potencializada. "Se eu conseguir eliminar a metáfase [processo necessário para que ocorra a divisão da célula], vou reduzir o problema ao câncer primário", afirma a bióloga, ao destacar que atualmente a cirurgia para retirada de tumor geralmente não exclui o tratamento com drogas, pois algumas células primárias ainda continuam a proliferação.

Atividade biológica do composto marítimo

Outro ponto verificado pela pesquisadora e sua equipe foi quando se analisou o efeito do geodemolídio depois de atuar sobre células tumorais extremamente agressivas. Verificou-se, nas imagens em terceira dimensão, que, após o tratamento, as células apresentaram aspecto de normalidade, respondendo mais como um tecido normal do que como uma célula tumoral. "Percebeu-se que era possível reverter também o comportamento moral da célula para uma situação mais favorável. Isso faz com que você consiga controlar a proliferação do tumor na mama", conta Santelli.

Já nas linhas de células menos agressivas, o composto interferiu mais na movimentação das células. Calculou-se a velocidade de migração das células antes e após o tratamento com o geodemolídio. Sob a ação da substância, as células se movimentaram com menor intensidade, o que significa que elas tem menos capacidade de sair da lesão primária e proliferar pelo corpo.

Para chegar a tais constatações, seguiu-se algumas etapas fundamentais. Primeiro, foi preciso verificar se o composto da esponja, ainda em estado bruto, apresentava alguma atividade contra células, testando a viabilidade celular. Depois, observou-se uma curva: à medida que se aumentava a concentração, diminuía-se a viabilidade, o que significa que se tratava de um bom candidato.

O passo seguinte foi identificar alguma alteração no citoesqueleto da célula, ou seja, a forma estrutural da célula. No citoesqueleto, há dois elementos importante: os microfilamentos e os microtúbulos. "Se eu atuar no microfilamento, eu estarei impedindo essa célula de se movimentar. Se o composto atua sobre o microtúbulo, bloqueia-se a divisão celular".

Esse processo da pesquisa com os geodiamolideos também contou com a colaboração da pesquisadora Marisa Rangel, que fez doutorado no laboratório de Santelli e que hoje trabalha no Instituto Butantã.

Com esses parâmetros, Santelli pôde ir para a etapa química, para purificar o composto e, assim, identificar qual a fração dele, numa escala mais fina, age diretamente sobre a célula do câncer. Esse processo pode não ser tão simples quanto parece, pois muitas vezes o composto tem efeito graças a interação sinergística de várias moléculas diferentes. "Isolá-las pode acarretar na inutilidade do composto, que se modifica as células em estado bruto", pondera.

Mas por que o geodiamolídeo não transforma a vida de uma célula normal também num inferno? Santelli explica que ele entra, preferencialmente na célula tumoral devido a uma questão de permeabilidade da membrana. Assim, acredita-se que as células normais da mama são impermeáveis ao composto, não dando a ele outra opção, a não ser invadir a célula tumoral.

Agora é com a química

O grupo de Santelli só poderá começar os testes pré-clínicos, com animais, e os clínicos, com seres humanos, depois que o grupo do químico Rodrigo Cunha, do Laboratório de Biologia Química da Universidade Federal do ABC (UFABC), finalizar o trabalho de síntese do geodiamolídeo. "Outra vantagem da síntese é que eu posso manipular a molécula, de modo que ela tenha menos efeitos colaterais", acrescenta a professora da USP.

A parceria com o ICB-USP, diz Cunha, é fundamental para que os resultados obtidos por Santelli, em laboratório, possam conquistar o mercado. "Estamos na metade do caminho, procurando condições para ter melhor e maior rendimento, pois temos que pensar na questão da eficiência".

O trabalho de síntese do geodiamolídeo é tese de doutorado de um dos alunos de Rodrigo Cunha, Edgar Antonio Ferreira. Ambos acreditam que em dois anos o processo será concluído. A maior dificuldade está no desenvolvimento de uma técnica de síntese diferente da praticada na Europa, onde a molécula de geodiamolídeo já foi sintetizada, mas por um processo mais caro e menos sustentável.

A estratégia brasileira é utilizar reações dentro do contexto da chamada "química verde", com produtos e reagentes que não são danosos ao meio ambiente. Um diferencial com o que é realizado em outros países está na substituição de catalizadores metálicos por enzimas.

"Fizemos um planejamento completamente novo. Assim como na construção de um carro, você pode construí-lo de várias maneiras. Na nossa arquitetura molecular, estamos preocupados com a realização de uma síntese prática, ambientalmente benigna, com moléculas simples e baratas", diz Cunha.

A síntese química também é importante para solucionar o problema da disponibilidade do material em organismos vivos. O químico conta que foram necessários 20Kg de esponja seca para isolar alguns poucos miligramas de geodiamolídeo puro, demonstrando a inviabilidade de extração da natureza. Como exemplo, cita o caso do Taxol, substância presente na casca da árvore do gênero taxos, e que é utilizada amplamente no mercado para o desenvolvimento de medicamentos para diversos tipos de câncer.

Para isso, Cunha e Ferreira bolaram um planejamento. Primeiro, foi preciso conhecer a estrutura complexa da molécula. O estado da arte da química orgânica permite que se estude estruturas químicas e depois se planeje uma estratégia para a construção dessa molécula, por meio do processo chamado de análise retrossintética.

Obtida a estrutura química do geodiamolídeo, e realizados os testes clínicos, Cunha e Santelli poderão buscar parceria com grandes indústrias farmacêuticas e patentear a molécula. "Creio que medicamento deve ser o mais barato possível", enfatiza a bióloga. Já Cunha afirma que, caso não haja interesse do setor farmoquímico, o composto será de domínio público.

Pterocarpano nordestino

A descoberta do pterocarpano se deu depois que pesquisadores em Fortaleza começaram a estudar substâncias extraídas da raiz da árvore que tombou. A curiosidade levou a pesquisadora Gardenia Militão, na época da Universidade Federal do Ceará (UFC), a defender tese de doutorado sobre o assunto, intitulado Propriedades Anticâncer de Pterocarpanos Naturais, em 2007.

Hoje professora no Centro de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Pernambuco, Militão demonstrou o potencial anticâncer do composto. Como no laboratório da UFC não havia condições para fazer algumas abordagens, em determinado momento da pesquisa, Militão aceitou a colaboração de Santelli e seu grupo no ICB-USP.

A especialidade do pterocarpano, observada pelos pesquisadores, corresponde ao processo de divisão celular, a mitose. A célula tem um fuso mitótico, que orienta os cromossomos para que fiquem centralizados no meio da célula durante a divisão. para que isso aconteça, os microtúbulos devem se organizar em dois pólos. Essa movimentação é feita graças à ação de diversas moléculas. Com a chegada do pterocarpano à célula, os dois centríolos (nos pólos que se dividem) ficam juntos.

"Se essa situação é prolongada, o mecanismo de checagem dessa célula vai detectar uma anormalidade, levando a célula à morte. A suposição é de que a substância pterocarpano atue sobre uma proteína motora, responsável pela separação dos pólos", esclarece Santelli.

Ao contrário do geodiamolídio, o pterocarpano não está tão próximo de sua síntese no laboratório de Rodrigo Cunha, na UFABC. Não por dificuldades técnicas, mas por falta de pessoal que o faça. "Já fomos apresentados ao pterocarpano, mas ainda não começamos a fazer [a síntese], pois com nossa equipe voltada para o geodiamolídeo, falta mão de obra para a outra tarefa", lamenta o professor, para quem a síntese química tem papel central nas pesquisas biológicas e médicas no país, mas só agora começa a ser valorizada. "A comunidade química no Brasil demorou para começar a fazer trabalhos interdisciplinares, para se aproximar com biólogos", constata.

Santelli também enfatiza a importãncia da interação entre tantas disciplinas, envolvidas em uma mesma pesquisa. "A integração entre disciplinas é a coisa mais difícil de se fazer no Brasil, pois ela só ocorre de uma forma natural. Temos, durante o desenvolvimento das minhas pesquisas, algumas metodologias, sempre agregando pós-graduandos e pós-doutorandos, nas áreas de biologia, química, farmácia".

Inclusive design gráfico, da área de "humanas". Um dos equipamentos mais caros do ICB-USP, o microscópio que projeta as imagens em terceira dimensão e a cores no computador, é manipulado por um profissional das imagens e das artes, que não estava no dia que a reportagem visitou o laboratório, e não por um cientista. "Por isso não posso nem ligar para você ver como é", desculpa-se Santelli.