No dia 5 de fevereiro, a aposentada Nair de Jesus completará 111 anos. Quando questionada sobre o que a faz viver tanto, ela responde: "Não sei. Eu vou vivendo...". É difícil para os supercentenários — pessoas que vivem mais de 110 anos — terem resposta para algo que nem mesmo a ciência sabe explicar.
Buscando entender os mecanismos biológicos da longevidade extrema, pesquisadores do Centro de Estudos do Genoma Humano e Células-Tronco da Universidade de São Paulo (Genoma USP) estão analisando o material genético de quase 200 brasileiros com mais de 100 anos, 20 deles supercentenários. "Sabemos que são vários genes que atuam para uma pessoa chegar a ser supercentenária. Então, estamos coletando amostras e estudando o genoma para identificar quais são esses genes e como eles agem", conta a geneticista Dra. Mayana Zatz, uma das autoras de um artigo publicado em janeiro no periódico Genomic Psychiatry.
Desde 2020, os pesquisadores coletam amostras de sangue e dados clínicos de centenários em todo o Brasil, inclusive em regiões distantes dos grandes centros urbanos e com pouco acesso à medicina moderna. Além do sequenciamento genômico completo, a equipe utiliza células-tronco pluripotentes induzidas para investigar a resiliência celular. A partir das amostras de sangue, reprogramam essas células e as diferenciam em neurônios, células musculares ou pulmonares, o que lhes permite estudar como esses tecidos funcionam em quem manteve capacidade cognitiva, força muscular ou resistência a infecções em idades muito avançadas.
A coorte inclui desde atletas que começaram a nadar após os 70 anos até famílias com múltiplos centenários, entre elas uma com quatro mulheres entre 100 e 109 anos, uma das mais longevas já documentadas no Brasil, reforçando o componente hereditário do fenômeno. O estudo também acompanha supercentenários que sobreviveram à covid-19 sem vacina.
Miscigenação protetora
O sequenciamento revelou mais de 8 milhões de variantes genéticas ausentes dos bancos de dados internacionais. Entre elas, 36 mil são potencialmente deletérias, além de 2 mil inserções de elementos móveis, 5 megabases de segmentos genômicos e mais de 140 alelos HLA que não constam em nenhum painel de referência global.
A equipe identificou variantes específicas em genes relacionados à apresentação de antígenos (HLA-DQB1, HLA-DRB5), homeostase de células T (IL7R), autofagia (ATG2A), função mitocondrial (NDUFA9, COX7A2), remodelação da cromatina (CHD7, ARID1A) e resposta a danos no DNA (ATM, BRCA1). "Uma pessoa com origem miscigenada pode ter acumulado diversas variantes protetoras, de diferentes etnias. São variantes únicas, invisíveis em populações geneticamente mais homogêneas", explica a Dra. Mayana.
Cinco séculos de miscigenação ajudam a explicar por que o Brasil se destaca na longevidade extrema. Até abril de 2025, quando faleceu aos 116 anos, a freira Inah Canabarro Lucas era a pessoa mais idosa do mundo. Naquele momento, as três pessoas mais longevas eram brasileiras participantes da pesquisa. Três dos 10 homens supercentenários validados internacionalmente também são brasileiros. O país tem hoje mais de 37 mil centenários, segundo o Censo de 2022.
Os genes identificados pelos pesquisadores não atuam isoladamente, mas em sistemas moleculares interligados. Variantes em ATG2A estão relacionadas à autofagia, que permanece ativa nos supercentenários em níveis comparáveis aos de pessoas décadas mais jovens. Componentes da cadeia respiratória mitocondrial (NDUFA9 e COX7A2) mantêm a produção energética celular preservada, assim como reguladores epigenéticos (CHD7 e ARID1A) controlam a remodelação da cromatina, determinando quais genes permanecem ativos ou silenciados ao longo da vida. Os genes ATM e BRCA1, que codificam proteínas de reparo do DNA, aparecem com variantes específicas que podem contribuir para a estabilidade genômica nesses indivíduos.
Mas é no sistema imunológico que aparecem algumas das descobertas mais surpreendentes. O envelhecimento imune nesses indivíduos não segue o padrão de declínio generalizado, mas apresenta uma adaptação diferencial. Análises transcriptômicas revelaram uma expansão marcante de células T CD4+ citotóxicas, que adotam programas transcricionais normalmente associados a linfócitos T CD8+. Esse perfil citotóxico em células T CD4+ é virtualmente ausente em controles mais jovens, sugerindo uma reconfiguração imunológica que mantém vigilância eficaz contra infecções e células potencialmente malignas sem desencadear autoimunidade.
Variantes em genes HLA-DQB1, HLA-DRB5 e IL7R, envolvidos na apresentação de antígenos e na homeostase de células T, reforçam essa capacidade de resposta preservada. Três supercentenários da coorte sobreviveram à covid-19 em 2020, antes da vacinação, apresentando formas leves da doença ou permanecendo assintomáticos. Nesses casos, variantes no gene MUC22, relacionado à produção de muco, eram duas vezes mais comuns. O mecanismo exato dessa proteção ainda está sendo estudado. "No laboratório, infectamos as células com o vírus SARS-CoV-2 para ver como ele se comporta e averiguar, nessas pessoas, se o vírus não penetra na célula ou se penetra e o sistema imune do indivíduo o destrói rapidamente", relata a Dra. Mayana.
Sem restrição
A equipe também investiga funções específicas preservadas. Na coorte, quatro voluntários são campeões de natação. Uma das centenárias começou a nadar aos 70 anos e atualmente tem 107. Os pesquisadores estão derivando células musculares para entender como funcionam os músculos dessa voluntária e quais proteínas os protegem. "Uma das características do envelhecimento é a sarcopenia. Então, a partir de dados reais, vamos descobrir o que faz com que o músculo seja mantido", observa a Dra. Mayana.
Os hábitos alimentares dos supercentenários brasileiros também desafiam conceitos estabelecidos. "Enquanto uma supercentenária espanhola, citada em um estudo europeu, comia três iogurtes por dia, os brasileiros não têm restrição alguma", diz a Dra. Mayana. “A Irmã Inah, por exemplo, adorava chocolate. Só não gostava de banana", conta a pesquisadora. Dona Nair, a supercentenária de 111 anos, viveu até os 100 no interior de Minas Gerais comendo de tudo, especialmente galinha com pirão, seu prato preferido.
"Não é só a dieta mediterrânea que é saudável. A dieta brasileira de feijão, arroz, carne e salada também é, seguindo a nossa regionalidade. Se nossos pacientes têm um estilo de vida que pelo menos para eles é bom, então temos de respeitar isso. Aprendemos mais com os idosos longevos do que eles conosco", avalia a Dra. Berenice Werle, vice-presidente da Sociedade Brasileira de Geriatria e Gerontologia (SBGG). Ela dirige o Instituto Moriguchi, responsável por um estudo longitudinal sobre envelhecimento iniciado em 1994 em Veranópolis, município da serra gaúcha reconhecido como a "terra da longevidade", com população majoritariamente (99%) de origem italiana.
A geriatra lembra que a pesquisa local sempre apontou fatores de estilo de vida, como alimentação saudável que inclui polenta e vinho. Mas a miscigenação nunca foi levada em conta no estudo. "Pensávamos que, com menos mistura [étnica], maior seria a longevidade, a partir do exemplo local. É quase uma quebra de paradigmas quando entendemos que a miscigenação é benéfica", diz.
Implicações
A Dra. Mayana explica que, até os 90 anos, o ambiente tem papel importante, caso a pessoa se mantenha saudável, com uma boa alimentação, prática de atividade física e sem tabagismo ou uso de drogas. Mas, a partir dessa idade, segundo ela, os fatores ambientais têm menos importância, e o que passa a valer mais é a genética. Essa genética, porém, pode funcionar de maneira diferente em populações miscigenadas.
Na coorte brasileira, três voluntárias apresentavam mutações descritas nos bancos internacionais como responsáveis pelo câncer de mama. "Quando fomos olhar, eram mulheres com mais de 90 anos que nunca tiveram câncer de mama. Na Europa, se achassem uma mutação dessas, eles provavelmente iriam aconselhar a mulher a fazer uma mastectomia profilática, já que o câncer teria grande chance de aparecer. Mas o caso dessas voluntárias muda completamente o aconselhamento genético", afirma a Dra. Mayana.
A Dra. Berenice ressalta as contribuições do estudo para tratamentos futuros. "É interessante pensar que, a partir da coleta de sangue de uma pessoa e [da análise de] suas características imunológicas, vamos poder planejar tratamentos mais adequados para o perfil daquele indivíduo", afirma. "Definimos o tratamento a partir do que, na média, faz bem a uma população; mas, a partir do momento em que entendemos que uma determinada condição imunológica específica do paciente faz com que ele tenha um risco maior à demência, por exemplo, podemos desenvolver uma estratégia de interrupção daquela condição", completa.
Os resultados do estudo do Genoma USP, ainda preliminares, podem levar ao desenvolvimento de tratamentos personalizados com baixo risco de rejeição. "A ideia é poder ajudar pessoas que não tiveram a sorte de nascer com esses genes premiados", conclui a Dra. Mayana.
O grupo está recrutando voluntários com 100 anos ou mais para participarem da pesquisa. Os interessados podem entrar em contato pelo seguinte e-mail: dnalongevo@usp.br.
Washington Castilhos é jornalista de ciência e saúde há mais de 20 anos, com mestrado em Divulgação da Ciência, Saúde e Tecnologia pela Fundação Oswaldo Cruz, e doutorado em Educação e Divulgação em Biociências pela UFRJ, com estágio doutoral na Universidade Paris-8.
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Washington Castilhos