Un studiu realizat la unul dintre centrele de cercetare ale Fundației de Cercetare (FAPESP), din São Paulo, Brazilia, a descoperit o legătură între proteina VAPB și proliferarea celulelor tumorale în meduloblastom, una dintre cele mai frecvente și agresive tumori cerebrale la copii.
O proteină care a fost studiată pe scară largă datorită asocierii sale cu boli neurodegenerative, cum ar fi scleroza laterală amiotrofică (SLA), este, de asemenea, legată de meduloblastom, un tip de cancer al sistemului nervos central.
Meduloblastomul este una dintre cele mai frecvente și agresive tumori cerebrale la copii, care apare din celule nediferențiate în timpul dezvoltării neuronale timpurii.
Un studiu condus de un grup de oameni de știință brazilieni a demonstrat in vitro și in vivo că gena VAPB este legată de proliferarea celulară în aceste tumori.
Un articol despre acest studiu a fost publicat recent în revista Scientific Reports.
Descoperirea indică un potențial marker de gravitate și, după mai multe cercetări, o viitoare țintă terapeutică.
Meduloblastomul este tratat în prezent cu o combinație între o intervenție chirurgicală pentru îndepărtarea tumorii și radioterapie sau/și chimioterapie, ambele fiind agresive și putând provoca leziuni cerebrale de lungă durată.
VAPB reprezintă proteina B/C asociată proteinei membranare asociate veziculelor.
Proteinele membranare asociate veziculelor (VAMP) sunt o familie de proteine care joacă un rol-cheiel în procesele celulare, în special în metabolismul lipidic și transportul intracelular.
Acestea sunt exprimate în toate tipurile de celule, dar sunt deosebit de importante în neuroni.
În cadrul studiului, expresia ridicată a genei VAPB în meduloblastom a fost corelată cu o reducere a supraviețuirii pacienților.
Pentru a prolifera, celulele tumorale au nevoie de această proteină, iar o creștere exacerbată poate face ca boala să fie și mai agresivă.
Pe de altă parte, inactivarea VAPB (knockout) cu ajutorul editării genetice CRISPR/Cas9 a întârziat progresia ciclului celular.
„Aceste descoperiri oferă noi direcții pentru înțelegerea bazei moleculare a bolilor neurologice. Principala noutate a studiului este legătura dintre această proteină asociată cu neurodegenerarea și dezvoltarea tumorii. Cercetările anterioare au arătat că aceasta era exprimată în cancerul de sân, dar nimic nu indicase până acum o legătură cu cancerul sistemului nervos central”, a declarat Oswaldo Keith Okamoto, profesor la Institutul de Bioștiințe al Universității din São Paulo (IB-USP).
Studiul a fost realizat la Centrul de Cercetare a Celulelor Stem și a Genomului Uman (HUG-CELL), unul dintre Centrele de Cercetare, Inovare și Diseminare (RIDC) finanțate de FAPESP.
„Expresia acestei proteine este redusă în ASLA, iar acest fapt provoacă degenerare. Pe de altă parte, am descoperit că o expresie ridicată a VAPB în meduloblastom se corelează cu o reducere a supraviețuirii pacienților, iar atunci când am eliminat expresia proteinei în celulele tumorale, ciclul celular a încetinit, dar celulele nu au murit. Am făcut primii pași în direcția identificării unora dintre căile care sunt alterate de lipsa VAPB, dar acum trebuie să înțelegem mai bine care sunt cele mai importante căi”, a declarat principalul autor al studiului, Amanda Faria Assoni, pentru Agenția FAPESP.
Statisticile din Brazilia privind meduloblastomul sunt puține, dar experții estimează că nu se obține o vindecare în aproximativ o treime din toate cazurile.
Tumorile sistemului nervos central reprezintă 20% din cancerele pediatrice, afectând în principal copiii cu vârsta de până la 5 ani, potrivit Institutului Național de Cancer (INCA).
La nivelul întregii populații braziliene, se estimează că în perioada 2023-25, numărul cazurilor noi de cancer al sistemului nervos central va fi în medie de 11.490 pe an, potrivit unui raport INCA – Estimare 2023: Incidența cancerului în Brazilia: 6.110 la bărbați și 5.380 la femei, ceea ce corespunde unor rate de incidență de 5,8 la 100.000 de bărbați și 4,85 la 100.000 de femei. La nivel mondial, numărul de cazuri de cancer al sistemului nervos central se ridică la aproximativ 310.000 pe an (1,6% din totalul cazurilor de cancer).
Tehnici avansate
În cadrul studiului, cercetătorii au folosit sferoizi tumorali, modele tridimensionale de cultură a celulelor canceroase concepute pentru a imita mediul in vivo.
Sferoizii folosiți în studiu au fost derivați din linii celulare de meduloblastom, inclusiv dintr-o linie pe care au dezvoltat-o recent dintr-o mostră de tumoră de la un pacient.
Controalele au fost celule progenitoare neuronale derivate dintr-o linie de celule stem pluripotente induse umane (hiPSC).
Cercetătorii au folosit secvențierea ARN și ingineria genomului CRISPR pentru a genera linii celulare fără VAPB.
Testele in vivo au fost efectuate pe șoareci, dar studiul a implicat, de asemenea, analiza datelor clinice pentru 632 de pacienți cu meduloblastom, în special în ceea ce privește expresia genelor și ratele de supraviețuire, disponibile într-o bază de date științifice.
„Deși VAPB nu este, în general, legat de cancer, am detectat în celulele cu VAPB-inactivat modificări ale mai multor căi studiate în mod clasic în tumori. Mecanismele celulare în cauză sunt bine testate și utilizate pe scară largă ca markeri ai agresivității. După părerea mea, această descoperire va stimula cercetarea altor proteine în ceea ce privește tipurile de cancer pentru care nu există încă tratamente ideale”, a explicat Assoni.
Un studiu anterior care a utilizat linii celulare cultivate în laborator, condus de Okamoto și publicat în revista Brain Research, în 2020, a identificat molecule, inclusiv proteina OCT4, cu potențial de a servi ca biomarkeri pentru meduloblastom.
„Mulți cercetători studiază cancerul la nivel mondial, dar tumorile sistemului nervos central (SNC) sunt mai puțin studiate, deoarece sunt mai rare decât alte tipuri de cancer. Cu toate acestea, ele sunt asociate cu o mortalitate ridicată, nu au tratamente noi și sunt importante din punct de vedere clinic. Orice progres în cunoașterea tumorilor SNC va fi foarte valoros pentru pacienți și familiile acestora”, a declarat Okamoto.
Familiile pacienților au înființat Inițiativa Meduloblastom în 2021 pentru a strânge fonduri pentru 13 laboratoare de cercetare din Statele Unite, Canada și Germania, cunoscute sub numele de Consorțiul Cure Group 4.
Nature, descriind o descoperire revoluționară care urmărește originile meduloblastomului în dezvoltarea unui anumit tip de celule.