Notícia

Ciência Hoje

Novos neurônios são gerados no cérebro adulto?

Publicado em 01 janeiro 2010

Sempre acreditamos que os neurônios, diferentemente das demais células do nosso corpo, não eram gerados na vida adulta, nem tinham a capacidade de se multiplicar ou se regenerar nesse período. Estudos recentes, no entanto, constataram que novos neurônios são produzidos todos os dias, em áreas específicas do cérebro, em diversas espécies animais, inclusive em humanos.

O histórico das pesquisas a respeito da neurogênese em adultos, a regulação desse processo, as implicações funcionais da produção de novas células no cérebro e as perspectivas dessa "renovação" são apresentadas, de maneira simples e objetiva, neste artigo.

Programa Jovens Pesquisadores Fapesp, Laboratório de Anatomia (Departamento de Morfologia e Patologia), Centro de Ciências Biológicas e da Saúde, Universidade Federal de São Carlos

O médico espanhol Santiago Ramon y Cajal (1852-1934), considerado o fundador da neurociência moderna e premiado com o Nobel de Medicina em 1906, publicou em 1928, em um de seus artigos, o conceito de que o sistema nervoso central é uma estrutura fixa e estável: novos neurônios não seriam adicionados ou regenerados no cérebro adulto. Ele acreditava que, após a completa maturação do sistema nervoso, novas células neuronais não poderiam ser geradas para substituir aquelas que morressem ou fossem danificadas. Desde então, este tem sido um dos dogmas da neurociência.

Os primeiros a desafiar esse dogma foram o neurocien-tista norte-americano Joseph Altman e o bioquímico indiano Gopal Das. Em pesquisa no Instituto de Tecnologia de Massachussets, nos Estados Unidos, em 1965, eles apresentaram fortes evidências da geração de novos neurônios no sistema nervoso central de ratos adultos. No entanto, seus resultados encontraram enorme resistência no meio acadêmico da época, sendo sumariamente silenciados e ignorados pela comunidade científica. Nos anos 1970 e 1980, novos estudos encontraram mais evidências de neurogênese em uma estrutura cerebral denominada hipocampo, em ratos e canários adultos, confirmando os trabalhos de Altman e Das. Novamente, a comunidade científica refutou os achados, e o dogma de Ramon y Cajal permaneceu inabalado por quase mais uma década.

Esse cenário começou a mudar na década de 1990, quando a psicóloga e neurocientista norte-americana Elizabeth Gould, após uma década de estudos, de início na Universidade Rockefeller e depois na Universidade Princeton, ambas nos Estados Unidos, obteve com seu grupo evidências incontestáveis de neurogênese no giro denteado (uma região do hipocampo) em roedores, saguis e macacos adultos. No ano seguinte, o neurocientista Fred Gage e colaboradores, do Instituto Salk, também nos Estados Unidos, demonstraram, pela primeira vez, evidências da neurogênese no hipocampo de humanos adultos.

A partir daí, a neurogênese em adultos passou a ser amplamente aceita pela comunidade científica. Hoje, é estudada por grupos de pesquisa em universidades e institutos de todo o mundo.

PLASTICIDADE EREGENERAÇÃO

O cérebro adulto pode compensar lesões decorrentes de traumas ou acidentes vasculares por ser capaz de criar novas conexões e circuitos neurais entre os neurônios remanescentes, fenômeno denominado neuroplasticidade. Como esse importante mecanismo compensatório não inclui a geração de novos neurônios, sempre se acreditou que o tecido cerebral não pudesse se regenerar, devido à incapacidade de divisão neuronal. Atualmente, porém, sabe-se que essa crença não estava totalmente correta, já que a neurogênese foi comprovada em duas estruturas do cérebro de pássaros, roedores, primatas e humanos: o bulbo olfatório e o giro denteado do hipocampo.

O bulbo olfatório é a área primária do olfato, onde os odores são captados e enviados ao cérebro. E uma estrutura dupla, em formato de bastonete, localizada na face inferior do cérebro (figura 1). Os novos neurônios produzidos nessa estrutura integram-se aos circuitos neurais locais e participam na percepção de novos odores. Esse mecanismo é particularmente importante em animais - como roedores e outros - que dependem primariamente do sentido da olfação para sua interação com o meio externo e, em consequência, para sua sobrevivência.

Já o hipocampo é uma estrutura bilateral, com o formato (em cada lado) de um "C invertido, situada na região mais interna e inferior do cérebro (figura 2). A principal função do hipocampo está ligada à formação e consolidação de novas memórias, convertendo memórias de curto prazo em memórias de longo prazo. Por isso, é considerado um dos principais componentes do processo de aprendizado. O hipocampo ainda participa da regulação do comportamento emocional e da cognição. Essas características tornaram essa estrutura o principal foco dos estudos sobre a neurogênese em adultos.

Em outras áreas do sistema nervoso central, como o neocórtex (ligado ao pensamento e à linguagem) e a amígdala (relacionada com a memória e a agressividade), ainda é controversa a ocorrência de neurogênese. As informações publicadas em revistas científicas a respeito da possibilidade de formação de novos neurônios nessas áreas são muito conflitantes.

A GERAÇÃO DE NOVOS NEURÔNIOS

A neurogênese no adulto, à semelhança do que ocorre no desenvolvimento do sistema nervoso no feto e no início da infância, é um processo dinâmico e complexo, que pode ser didaticamente dividido nas seguintes etapas: proliferação, sobrevivência, migração e diferenciação celular e integração nos circuitos neurais (figura 3). No caso do hipocampo, por exemplo, na fase de proliferação as células-tronco ali existentes dividem-se e geram novas células que poderão se tornar neurônios ou células gliais, cujas funções básicas são a sustentação e a nutrição dos neurônios.

Um fator crítico na neurogênese em adultos é a capacidade de sobrevivência dessas novas células. Para isso, elas precisam receber estímulos neurais suficientes para a sua "ativação", ou morrem - exemplo clássico da expressão "use-o ou perca-o". Na etapa da sobrevivência celular, são eliminadas cerca de 50% das células precursoras neurais e suas descendentes. As células restantes migram para locais específicos do tecido nervoso, onde se diferenciam em neurônios que se integrarão aos circuitos neurais do hipocampo, ou em células gliais.

O número de novos neurônios produzidos diariamente no giro denteado do hipocampo (cerca de 9 mil em ratos e 3 mil em camundongos) pode parecer pequeno quando comparado ao número total de neurônios presentes nessa estrutura (cerca de 2 milhões). Entretanto, ao longo da vida do animal, esse número representa uma renovação de cerca de 10% a 20% de toda população neuronal do giro denteado. Em humanos, estudos sobre neurogênese só foram feitos em pacientes voluntários nos estágios terminais de câncer, e por isso não existem estimativas de formação de neurônio para pessoas saudáveis.

A REGULAÇÃO DA NEUROGÊNESE

A geração de novos neurônios pode ser regulada por fatores ambientais, comportamentais e fisiológicos. Substâncias que agem no sistema nervoso, exercícios físicos, exposição a novos ambientes e atividades que envolvam aprendizado e memória estimulam a neurogênese. Ao contrário, estímulos estressantes (físicos ou psicológicos), processos inflamatórios, distúrbios do sono, consumo de drogas ou álcool e envelhecimento são os principais fatores que inibem o surgimento de novas células neurais.

Entre as substâncias que têm a propriedade de estimular a neurogênese no hipocampo está a sero-tonina, considerada o principal dos "mensageiros" (neurotransmissores) que atuam no sistema nervoso. Esse neurotransmissor age diretamente no hipocampo, estimulando a fase de proliferação celular da neurogênese. Assim, os antidepressivos que aumentam a quantidade de serotonina no cérebro (fluoxetina, por exemplo) promovem a formação de novos neurônios.

Outras substâncias com essa capacidade são as neurotrofinas, proteínas da família dos hormônios de crescimento, responsáveis pela nutrição dos neurônios, garantindo sua sobrevivência. Essas proteínas estimulam a neurogênese de duas maneiras: aumentando a taxa de sobrevivência das novas células nervosas e induzindo a diferenciação de células progenitoras neurais em neurônios.

A prática regular de exercícios físicos favorece a neurogênese. Ratos e camundongos com acesso ilimitado à roda de corrida, em suas gaiolas, apresentam praticamente o dobro de novos neurônios, quando comparados a animais sedentários. Outra atitude que auxilia a neurogênese no hipocampo é sempre procurar novidades, como novos lugares, novos passatempos ou novas amizades. Tanto ratos quanto camundongos tiveram aumento de cerca de 60% na geração de novos neurônios quando removidos de gaiolas-padrão (de 45 cm x 35 cm, com apenas forragem, água e comida) e colocados em gaiolas maiores (100 cm x 60 cm), contendo mais animais para aumentar a interação social, rodas de corrida para exercícios e variados brinquedos trocados constantemente. Esses animais ainda apresentaram melhor desempenho em testes de memória e aprendizado, quando comparados a animais que permaneceram nas gaiolas-padrão.

Manter a mente ocupada com tarefas que exigem memorização e aprendizado também pode contribuir para a neurogênese. Animais submetidos a modelos de treinamento de memória e aprendizado (como labirintos, por exemplo) apresentaram significante aumento da neurogênese quando comparados a animais do grupo-controle, que não vivenciaram esses modelos.

INIBIÇÃO DA FORMAÇÃO DE NEURÔNIOS

Estudos em roedores demonstraram que tanto estresses físicos (imobilização, nado forçado ou choques elétricos) quanto psicológicos (exposição a um predador natural, agressão ou medo) resultam em significativa redução na neurogênese. Os mecanismos pelos quais o estresse inibe a geração de novos neurônios podem estar relacionados com o aumento da concentração, no sangue, de corticosteroides, hormônios liberados pelas glândulas suprarrenais em resposta ao estresse. Outros estudos confirmaram significativa inibição da neurogênese em ratos que receberam doses elevadas de corticosteroides.

Os processos inflamatórios também são fatores importantes na redução da neurogênese. Algumas interleucinas, proteínas produzidas por células do sistema de defesa do organismo no processo inflamatório, podem afetar a neurogênese diretamente (inibindo a divisão das células progenitoras hipocampais) ou indiretamente (estimulando a secreção de corticosteroides pelas glândulas suprarrenais). Distúrbios do sono, como a insônia e a apneia, têm forte efeito inibitório na neurogênese. Em estudos feitos na Universidade de Princeton, o autor deste artigo demonstrou que a geração de novos neurônios diminuiu de 30% a 40% em ratos submetidos a distúrbios do sono.

O envelhecimento é um dos mais potentes fatores de inibição da neurogênese. Ratos de laboratório saudáveis, com expectativa de vida de cerca de dois anos, apresentam uma redução de cerca de 80% na formação de novos neurônios entre o sétimo e o décimo-segundo meses de idade. Os mecanismos responsáveis por essa redução ainda não estão totalmente esclarecidos, mas se sabe que, no envelhecimento, muitas atividades fisiológicas - como o sono - são prejudicadas. Estudos recentes, em ratos e camundongos, demonstraram que a queda na neurogênese decorrente do envelhecimento pode ser revertida por meio de exercícios físicos ou exposição a novos ambientes. Esses dados são bem animadores e podem contribuir no combate a problemas de memória e cognição comumente observados em grande parte da população idosa.

O consumo de drogas, como cocaína, anfetamina ou ecstasy, diminui significativamente a neurogênese em ratos, camundongos e macacos, e provavelmente em humanos. Em estudos científicos, o autor deste artigo demonstrou que seguidas administrações de ecstasy em ratos não só inibiram a neurogênese, mas ainda tiveram efeitos neurotóxicos extensos e permanentes em todo o sistema nervoso dos animais. O abuso no consumo de bebidas alcoólicas, além de afetar todas as etapas da geração de novos neurônios (proliferação, sobrevivência, migração e diferenciação celular), ainda provoca degeneração e morte dessas células em diferentes áreas do cérebro, entre elas o hipocampo.

FUNÇÃO DOS NOVOS NEURÔNIOS

As implicações funcionais - na cognição e no comportamento emocional - das alterações decorrentes da formação de novos neurônios no cérebro adulto ainda não estão completamente esclarecidas. Novas pesquisas são necessárias para que essas implicações sejam mais bem compreendidas. Hoje, porém, muitos estudos sugerem que a inibição da neurogênese pode estar relacionada a problemas cognitivos, como o déficit de memória ou dificuldades no aprendizado, e à precipitação de distúrbios comportamentais, como a depressão e a ansiedade.

Assim, muitos problemas cognitivos e comportamentais observados em indivíduos submetidos a estresse crônico ou a distúrbios do sono, em idosos e em usuários de drogas ou álcool podem estar em parte relacionados com a diminuição na geração de novos neurônios no hipocampo. Exames de ressonância magnética reforçam essa teoria ao evidenciar que pacientes com depressão apresentam atrofia no hipocampo, quando comparados a pacientes saudáveis.

Por outro lado, o aumento da neurogênese poderia ser um componente essencial para a melhora de quadros de depressão e ansiedade. Estudos em camundongos demonstraram que o aumento da formação de neurônios no hipocampo é fundamental para a observação dos efeitos clínicos do tratamento com antidepressivos. Recentemente, pesquisadores da Universidade de Toronto, no Canadá, demonstraram que os novos neurônios se integram funcionalmente nos circuitos neurais existentes no hipocampo e podem participar efetivamente na formação de novas memórias, melhorando o desempenho dos animais em testes de memória e aprendizado.

PERSPECTIVAS DA NEUROGÊNESE

Considerando todos os problemas cognitivos e comportamentais possivelmente causados pela inibição da geração de novos neurônios no cérebro adulto, o principal desafio é encontrar meios para restaurar esse processo no hipocampo ou até aumentar as taxas básicas de formação neuronal.

A relação entre neurogênese e depressão despertou o interesse de diversas empresas privadas, como a norte-americana Brain Celis, fundada em 2004 com o objetivo de procurar ou desenvolver novos fármacos com potencial ação antidepressiva que estimulem a proliferação neuronal. Após analisar os efeitos de mais de 500 substâncias diferentes, a empresa descobriu o composto denominado BCI540, que induziu, em testes laboratoriais em animais, significativo aumento da neurogênese e comprovada ação antidepressiva. Segundo a página da empresa na internet, esse novo fármaco já está na fase de testes clínicos em seres humanos, para que seja avaliada a sua segurança e confirmadas as suas propriedades antidepressivas.

Com os avanços da biologia molecular, talvez em um futuro não distante seja possível mapear e controlar toda a cascata de eventos responsável pela neurogênese em outras áreas encefálicas, além do hipocampo e do bulbo olfatório. A indução da neurogênese em outras áreas do sistema nervoso central pode ser uma importante ferramenta para a recuperação de pacientes com doenças neurodegenerativas, como as de Parkinson ou de Alzheimer, ou que sofreram danos neurológicos decorrentes de derrame ou traumas cerebrais.

Embora muitos aspectos da neurogênese ainda precisem ser mais bem compreendidos, pode-se afirmar que um padrão de vida saudável - praticar regularmente exercícios físicos e mentais, melhorar a qualidade do sono, diminuir o estresse diário e evitar o uso de drogas ou o consumo em excesso de álcool - pode, além de manter seu organismo em bom estado, aumentar as taxas de geração de novos neurônios em seu cérebro, levando a um melhor desempenho da memória, do raciocínio e de outras capacidades mentais e prevenindo problemas de comportamento.