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Agência USP de Inovação

Nova molécula reduz agressividade de câncer pediátrico

Publicado em 17 outubro 2019

Por André Julião, da Agência FAPESP

Inibidor de microRNA identificado por pesquisadores do Centro de Pesquisa sobre o Genoma Humano e Células-Tronco – um Cepid da Fapesp – reduziu o tamanho de tumores agressivos e aumentou a sobrevida em testes com camundongos (esferoide tumoral contendo células-tronco de meduloblastoma) – Foto: Laboratório de Genômica Translacional do IB-USP via Agência Fapesp / CC BY-NC-ND 2.0

Cientistas do Centro de Pesquisa sobre o Genoma Humano e Células-Tronco (CEGH-CEL) da USP identificaram uma molécula capaz de reduzir a agressividade dos chamados tumores embrionários do sistema nervoso central, que acometem sobretudo crianças de até quatro anos. Os resultados foram publicados na revista Molecular Oncology. O CEGH-CEL é um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid) financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) e coordenado por Mayana Zatz, professora do Instituto de Biociências (IB) da USP.

A abordagem proposta pelo grupo se enquadra nas chamadas terapias baseadas em microRNA – pequena molécula de RNA que não codifica proteína, mas tem papel regulatório no genoma. No estudo, os pesquisadores usaram uma versão sintética de um inibidor do microRNA-367 (miR-367), cuja ação favoreceu o combate ao tumor. “Demonstramos em um modelo animal de tumor de sistema nervoso central que o tratamento com um inibidor de microRNA atenua propriedades de células-tronco tumorais e aumenta a sobrevida”, disse Oswaldo Keith Okamoto, professor do IB e coordenador do estudo.

Como explica Okamoto, os tumores embrionários do sistema nervoso central – entre eles o meduloblastoma e o tumor teratoide rabdoide atípico (TTRA) – costumam apresentar células com características semelhantes às de células-tronco, o que lhes confere maior capacidade tumorigênica e de invasão de tecidos, além de maior resistência à morte celular. São causados por aberrações – genéticas ou epigenéticas – que acometem as células-tronco e progenitores neurais durante o desenvolvimento embrionário, quando o sistema nervoso está em formação.

As células-tronco neurais que sofrem essas alterações dão origem, mais tarde, às células tumorais. Formam tumores agressivos, de rápido crescimento, que podem se manifestar logo após o nascimento ou até a adolescência. Em um trabalho anterior, o grupo testou uma abordagem que usava o vírus zika para destruir células-tronco tumorais.

O trabalho mais recente foi conduzido pela pós-doutoranda do IB Carolini Kaid, bolsista da Fapesp. Estudos prévios já haviam revelado que o gene codificador do fator de pluripotência OCT4A é superexpresso em meduloblastoma agressivo – fato associado a um prognóstico desfavorável. Durante seu projeto de mestrado, Kaid mostrou que, em paralelo à superexpressão do OCT4A, ocorria também a expressão do miR-367, gene que confere às células tumorais as características de células-tronco.

Expressar e inibir

Os pesquisadores testaram então um inibidor sintético específico do miR-367, contendo pequenas alterações químicas que o tornam mais estável dentro da célula. Um pedido de patente foi depositado para a invenção. Após induzir a formação de tumores no sistema nervoso central de camundongos – usando três diferentes linhagens de células tumorais – os pesquisadores injetaram o inibidor de microRNA diretamente no ventrículo lateral direito do cérebro de camundongos. Essa via dá acesso ao líquido cefalorraquidiano, que circunda o encéfalo e a medula espinhal, por onde o inibidor de miR-367 pode ter acesso às células tumorais.

A abordagem proposta pelo grupo se enquadra nas chamadas terapias baseadas em microRNA – Foto: Laboratório de Genômica Translacional / IB-USP via Agência Fapesp / CC BY-NC-ND 2.0

Em todos os grupos de roedores houve redução considerável do tamanho dos tumores e um aumento na sobrevida geral. Os resultados confirmaram o que já tinha sido observado em culturas de células. Nesse modelo, os pesquisadores observaram que, ao interagir com o miR-367 tumoral, a molécula sintética impede que esse microRNA afete os níveis de proteínas normalmente reguladas por ele, como a ITGAV e a SUZ12 – esta última conhecida por silenciar genes relacionados à pluripotência em células-tronco embrionárias.

Embora ainda não seja totalmente conhecido o papel da ITGAV nos tumores embrionários do sistema nervoso central, é sabido que ela tem participação na renovação tanto de células-tronco normais como de células-tronco tumorais. “Quando miR-367 é inibido em células cancerosas, deixa de regular uma série de proteínas. Essa alteração molecular acaba afetando as propriedades dessas células e o resultado é uma atenuação da agressividade do tumor. É isso que torna a estratégia interessante”, disse Kaid.

Os pesquisadores acreditam que a molécula sintética sozinha seja capaz de, ao menos, conter o desenvolvimento do tumor em humanos, trazendo um aumento na sobrevida. Mesmo assim, eles testam a combinação com medicamentos usados atualmente no tratamento desses tumores. A ideia é avaliar se as abordagens poderiam ser combinadas – usando doses menores de quimioterápicos. Antes da realização de estudos clínicos, porém, serão necessários ainda diferentes testes, como de toxicidade e de farmacocinética, que mostra como a molécula é metabolizada e quanto tempo permanece no organismo.

Tratados com as abordagens clássicas (cirurgia, quimioterapia ou radioterapia), os tumores embrionários do sistema nervoso central apresentam alta taxa de morbidade e mortalidade. Correspondem a 10% dos casos de câncer do sistema nervoso central infantil. Atualmente, mesmo os pacientes com maior sobrevida podem ficar com sequelas permanentes devido ao tratamento, como problemas no desenvolvimento, na cognição, de locomoção e de fala. O artigo miR-367 as a therapeutic target in stem-like cells from embryonal central nervous system tumors (doi: 10.1002/1878-0261.12562), de Carolini Kaid, Dione Jordan, Heloisa Maria de Siqueira Bueno, Bruno Henrique Silva Araujo, Amanda Assoni e Oswaldo Keith Okamoto, pode ser lido aqui.

André Julião, da Agência Fapesp