Em testes de laboratório, compostos sintetizados por pesquisadores da UFSCar e da USP tiveram ação até contra cepas de 'Plasmodium falciparum' resistentes aos fármacos convencionais, sem prejudicar células humanas
A estrutura da nova classe de moléculas – composta por um anel benzênico (com seis átomos de carbono) e um anel pirrólico (com quatro átomos de carbono e um de nitrogênio) – é comum em vários fármacos bem-sucedidos por interagir de forma eficiente com múltiplos alvos biológicos
Uma equipe de cientistas da Universidade Federal de São Carlos (UFSCar) e da Universidade de São Paulo (USP) concebeu, sintetizou e testou uma nova classe de moléculas que se mostrou promissora no tratamento da malária – particularmente no combate a cepas do parasita Plasmodium falciparum resistentes a fármacos convencionais.
Os compostos, denominados “peptidiomiméticos baseados em indol”, foram descritos em artigo publicado no periódico ACS Omega . De forma simples, os autores usaram uma estrutura química conhecida por ter propriedades medicinais (o núcleo “indol”) e construíram variações dela para testar quais seriam mais eficazes em matar o parasita sem prejudicar as células humanas.
Para testar a eficácia das moléculas, os pesquisadores colocaram os parasitas expostos a diferentes doses do tratamento em plaquinhas de laboratório por três dias. Ao final do experimento, aplicaram um corante que brilha intensamente quando se liga ao DNA do Plasmodium . Alguns compostos se mostraram potentes na inibição do parasita, seletivos para o seu alvo e com ação complementar à artemisinina – fármaco essencial no tratamento eficaz da doença e na diminuição do risco de desenvolvimento de resistência farmacológica.
Tratamento padrão ouro
A malária é um desafio de saúde global que se agrava pelo surgimento de cepas resistentes ao tratamento disponível atualmente. Ela é classificada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como uma das doenças infecciosas com maior potencial de causar morte, com números que se aproximam de 300 milhões de pessoas afetadas e ultrapassam as 600 mil mortes por ano.
Os impactos são concentrados no continente africano e no Sudeste Asiático, mas em 2024 os óbitos ocorreram em mais de 80 países ao redor de todo o mundo.
O tratamento padrão ouro é feito com derivados da planta artemísia ( Artemisia annua ), como a artemisinina, com ação rápida na eliminação do parasita, combinados a outros fármacos de ação mais prolongada, para eliminação do alvo em diferentes etapas de seu ciclo de desenvolvimento. No entanto, a resistência à artemisinina e aos fármacos complementares é uma preocupação crescente.
Por isso, a busca por novos compostos tem sido o foco de trabalhos do Centro de Excelência para Pesquisa em Química Sustentável ( CERSusChem ), sediado no Departamento de Química (DQ) da UFSCar, e do Centro de Pesquisa e Inovação em Biodiversidade e Fármacos ( CIBFar ), um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão ( CEPID ) financiado pela FAPESP com sede no Instituto de Física de São Carlos (IFSC) da USP.
O trabalho agora publicado foi liderado por Arlene Gonçalves Corrêa , do DQ-UFSCar, e Rafael Victorio Carvalho Guido , do IFSC-USP. O grupo também recebeu apoio por meio de dois Projetos Temáticos ( 21/12394-0 e 24/04805-8 ).
Blocos de montar
A estrutura da nova classe de moléculas – composta por um anel benzênico (com seis átomos de carbono) e um anel pirrólico (com quatro átomos de carbono e um de nitrogênio) – é comum em vários fármacos bem-sucedidos por interagir de forma eficiente com múltiplos alvos biológicos.
O processo pode ser comparado à montagem de blocos de construção de brinquedo. A base da montagem é a estrutura indol, igual em todos os compostos. A essa base comum, os pesquisadores vão acrescentando peças diferentes e testando as mudanças em propriedades variadas, sejam aquelas desejadas, como a inibição do desenvolvimento do parasita, sejam efeitos negativos, como o dano às próprias células humanas. Os estudos realizados, chamados de análise estrutura-atividade, buscam a melhor combinação das “peças”, com o máximo resultado contra o parasita e mínimos efeitos colaterais.
Dois desses compostos com o melhor desempenho nos testes iniciais – elevada potência contra o parasita e reduzida citotoxicidade contra as células – foram avaliados também em relação à sua velocidade de ação, à eficácia quando combinados com artesunato (fármaco derivado da artemisinina) e à sua atividade especificamente contra cepas resistentes de P. falciparum .
Os peptidomiméticos desenvolvidos e testados revelaram ter ação mais lenta que o artesunato e, assim, serem adequados para o uso complementar, com o derivado de artemisinina combatendo estágios iniciais do parasita e os compostos de ação mais lenta com ação sustentada combatendo parasitas sobreviventes e estágios mais avançados do ciclo de vida do Plasmodium.
Além disso, demonstraram eficácia sobre seis cepas resistentes a fármacos como cloroquina e atovaquona, dentre outros antimaláricos convencionais. Assim, o estudo revelou serem compostos promissores como ponto de partida para o desenvolvimento de novos fármacos em um cenário de desenvolvimento de resistência de cepas do P. falciparum a todos os antimaláricos em uso clínico atualmente.
“Com base nesses resultados promissores, estamos agora sintetizando novos peptidomiméticos, visando principalmente aumentar a potência e, também, a solubilidade em água desses compostos, que serão então novamente submetidos aos testes biológicos in vitro . Depois, são necessários ainda estudos pré-clínicos e clínicos”, explicou Corrêa ao Instituto da Cultura Científica da UFSCar. “Normalmente, o desenvolvimento de novos medicamentos pode levar até dez anos”, contextualizou.
A pesquisa também recebeu apoio da FAPESP por meio de bolsas (projetos 21/03977-1 , 24/04949-0 , 22/15947-2 , 22/01063-5 e 23/09209-1 ).
Indole peptidomimetics show potent and selective activity against drug-resistant Plasmodium falciparum Com informações da FAPESP