2024年8月28日,牛津大学Ana Domingos团队在期刊《Nature》上发表了题为“Sympathetic neuropeptide Y protects from obesity by sustaining thermogenic fat”的研究论文。研究结果表明,相对于中枢NPY,交感神经产生的外周NPY,通过维持独立于食物摄入的能量消耗,对体重产生相反的影响。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07863-6#Abs1
01
BAT和WAT内的交感神经,局部释放去甲肾上腺素,以触发脂肪分解和产热。许多报告表明,大脑中的NPY会刺激食欲,敲除NPY对日常食物消费,没有影响。此外,尽管吃得少,但没有NPY受体的小鼠,会发展为迟发性肥胖。在人类中,NPY的突变与高体重指数(BMI)有关,但与饮食模式的改变无关。这些发现表明,来自大脑和交感神经系统的NPY,在体重调节中的作用截然不同。为了检验这一假设,团队使用了动物模型,其中NPY从交感神经元中去除,同时在大脑中保持完整。
02
交感神经NPY调节渗漏
为了检验交感神经元衍生的NPY,在体内维持壁细胞所必需的假设,团队生成了一个模型:Th Cre ;Npy Flox/Flox 小鼠,其中NPY从交感神经元中被去除。团队首先证实,在Th Cre ;Npy Flox/Flox 小鼠中,NPY从交感神经节和支配iWAT和iBAT的交感神经轴突中被去除,而一般TH交感神经支配,不受影响。使用这种小鼠模型,团队证明, 交感神经元中NPY的缺失, 下调了ND处理小鼠iBAT和iWAT的耗尽壁细胞中的标志物。
因为壁细胞是血管完整性所必需的,团队观察到Th Cre ;Npy Flox/Flox 小鼠的iBAT和iWAT血管渗漏增加。团队进一步评估了静脉注射右旋糖酐-70kDa的活体方法中,附膜WAT的血管渗漏。Th Cre ;Npy Flox/Flox 小鼠血管渗漏增加,表现为Dextran-70kDa泄漏到实质中,而血流保持不变。与血管渗漏增加一致,团队在iBAT中观察到,促炎基因上调和ND处理的Th Cre ;Npy Flox/Flox 小鼠的iBAT和 iWAT免疫浸润增加。
这些观察结果证实, NPY是维持脂肪组织中壁细胞和防止免疫浸润所必需的。
交感神经元NPY的丢失,会耗尽iBAT和iWAT中的壁细胞,并增加血管渗漏。
交感神经NPY可防止肥胖
团队发现,ND处理的Th Cre ;Npy Flox/Flox 小鼠的iBAT变白和增大,并且它们的iBAT在产热方面功能失调。与此一致,Th Cre ;Npy Flox/Flox 小鼠的每日能量消耗和高级呼吸交换较低,表明脂肪作为代谢底物的使用减少。当食物受到限制时,Th Cre ;Npy Flox/Flox 小鼠在14小时的禁食期间,表现出较低的iBAT温度和更少的体重减轻,这表明能量守恒。冷暴露8小时后,与它们的野生型(WT)同窝伴侣相比,Th Cre ;Npy Flox/Flox 小鼠的直肠温度较低,iBAT中产热基因和iWAT中Prdm16下调。 这些改变不太可能与肌肉活动有关, 因为Th Cre ;Npy Flox/Flox 小鼠具有与WT小鼠相同的体重和运动活性。
作为产热能力不足和能量消耗减少的累积结果,ND处理的Th Cre ;Npy Flox/Flox 小鼠,在30周时出现成人发病的肥胖;与WT小鼠相比,脂肪库更重。当使用HFD时,Th Cre ;Npy Flox/Flox 小鼠比WT小鼠更早、更快地肥胖,却没有增加食物摄入量。此外,HFD处理的Th Cre ;Npy Flox/Flox 小鼠的脂肪库明显更重,它们的iBAT含有较大的脂滴。最后, 代谢表型在性别之间是一致的。 与对照小鼠相比,HFD治疗的雌性Th Cre ;Npy Flox/Flox 小鼠的体重、WAT和iBAT也更重。
团队可以确定,在Th Cre ;Npy Flox/Flox 小鼠中观察到的代谢表型,不是由大脑中的NPY神经元或全身性NPY引起的,因为(1)在下丘脑中没有儿茶酚胺能神经元,共表达NPY或腹侧被盖区;并且NPY在Th Cre ;Npy Flox/Flox 小鼠下丘脑中的表达,没有改变。(2) 代谢表型不是由全身性NPY引起的,因为Th Cre ;Npy Flox/Flox 小鼠血浆中的NPY浓度保持不变。(3)即使后脑中有NPY儿茶酚胺能神经元,从后脑敲除NPY,对产热或iBAT都没有影响。综上所述, 脂肪组织中交感神经元衍生的NPY, 是维持能量消耗和瘦弱所必需的。
交感神经元的NPY丢失,会使BAT变白,减少能量消耗和产热,并使小鼠更容易感染DIO,而不会增加食物摄入量。
研究结论
03
本研究提供了WAT和BAT中NPY神经支配的解剖图,表明只有1/3的交感神经支配是神经肽能的,并且它优先靶向存在壁细胞的小动脉。该研究表明, 脂肪组织内的交感神经轴突,会随着肥胖的发作而回缩和退化。 NPY通过促进脂肪细胞在体外增殖来维持壁细胞,这些细胞是产热脂肪细胞的来源。在体内,来源于交感神经元的NPY,对于支持壁细胞和产热脂肪细胞的正常发育,是必需的。交感神经元中NPY(NPY-cKO)的条件敲除,会在肥胖开始之前,耗尽壁细胞并美白棕色脂肪,使该组织肥大并产热能力降低。这些NPY-cKO小鼠的产热能力降低,能量消耗降低,表现出对寒冷的不耐受,在常规食物饮食中发展为迟发性肥胖,并在喂食高脂肪饮食而没有吃得更多时,迅速发展为肥胖。这些代谢表型与全身NPY受体敲除小鼠的代谢表型相匹配,即使它们吃得稍微少一些,它们也会在常规食物饮食中,发展为迟发性肥胖。
尽管如此, 壁细胞增殖破坏和脂肪细胞分化, 是NPY-cKO小鼠脂肪功能障碍的原因,并且是多种可能性之一,包括血管渗漏和脂肪组织炎症之间的相互因果关系。
综上所述,团队阐明了NPY的中枢和外围来源在体重稳态中,具有对跖作用。这项研究中描述的生物学机制,可能解释了为什么产食欲NPY的突变与人类的高BMI相关 。最后,根据这些研究确定的机制,在某些个体中, 能量耗散可能比食欲更重要。
参考资料:
1.Dornbos, P. et al. Evaluating human genetic support for hypothesized metabolic disease genes. Cell Metab. 34, 661–666 (2022).
2.Lundberg, J. M. et al. Neuropeptide Y (NPY)‐like immunoreactivity in peripheral noradrenergic neurons and effects of NPY on sympathetic function. Acta Physiol. Scand. 116, 477–480 (1982).