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Mutação não hereditária atua como terapia gênica natural em paciente com doença rara

Publicado em 27 agosto 2020

Por Elton Alisson | Agência FAPESP

Pesquisadores vinculados ao Centro de Terapia Celular ( CTC ) da Universidade de São Paulo (USP), em Ribeirão Preto, identificaram, pela primeira vez, uma mutação não hereditária em células do sangue de um paciente com síndrome de deficiência da GATA2 – doença rara causada por um mutação herdada no gene que codifica a proteína homônima.

A mutação não hereditária (somática) pode ter atuado como uma terapia gênica natural, impedindo que o processo de renovação celular do sangue (hematopoiese) fosse prejudicado pela doença e que o paciente desenvolvesse as manifestações clínicas típicas, como falência da medula óssea, surdez e obstrução do sistema linfático (linfedema), estimam os pesquisadores.

Os resultados do estudo, publicado na revista Blood com destaque na capa e no editorial, abrem a perspectiva de utilização de terapia gênica e de mudanças no aconselhamento genético de famílias com a doença hereditária. “Ao identificar um paciente com mutação germinativa [herdada] na proteína GATA2 é preciso pesquisar a família, porque pode haver casos silenciosos”, diz à Agência FAPESP Luiz Fernando Bazzo Catto, primeiro autor do estudo.

Catto realiza doutorado na USP de Ribeirão Preto sob a orientação do professor Rodrigo Calado , coautor do artigo e integrante do CTC – um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão ( CEPID ) financiado pela FAPESP. O paciente foi identificado por meio do atendimento médico de seus dois filhos no Hemocentro de Ribeirão Preto.

Um dos filhos foi diagnosticado com anemia aplástica moderada – em que o organismo deixa de produzir uma quantidade suficiente de novas células sanguíneas – e artrite psoriática. O quadro de falência da medula óssea e a consequente queda na produção de células do sistema imune, como linfócitos e monócitos, se agravaram nos cinco anos seguintes, e ele faleceu com 27 anos por infecção pulmonar.

O sequenciamento do DNA a partir de leucócitos e fibroblastos da pele do jovem após a morte revelou que ele apresentava uma mutação germinativa no gene da GATA2 e confirmou o diagnóstico de deficiência da proteína. Os resultados do sequenciamento de leucócitos e fibroblastos da pele do segundo filho, atendido na instituição pela primeira vez aos 25 anos e com histórico de infecções pulmonares recorrentes, hipotireoidismo, trombose e surdez, também indicaram a presença de mutação germinativa no mesmo local do gene.

A fim de identificar de qual genitor herdaram a mutação, os pesquisadores sequenciaram o DNA da mãe e do pai dos dois irmãos. Os resultados indicaram que a mãe não apresentava a alteração e o pai, com 61 anos, possuía uma mutação idêntica à dos filhos, tanto nos espermatozoides como em fibroblastos da pele. Porém, não apresentava manifestações clínicas da doença e as contagens sanguíneas e de linfócitos estavam dentro da faixa normal. “Com essa descoberta surgiu a dúvida se o pai tinha transmitido a mutação para os filhos ou se adquiriu, mas não passou para eles”, conta Catto.

Para elucidar essa questão, foi sequenciado o DNA da medula óssea do pai para estimar a porcentagem de células do sangue normais, que fez com que não apresentasse manifestações clínicas da deficiência de GATA2, e as de remanescentes, semelhantes às dos filhos.

Os resultados do sequenciamento de última geração mostraram que 93% dos leucócitos do pai apresentavam a mutação somática que confere proteção contra as manifestações clínicas da deficiência da GATA2 e os 7% restantes carregavam a mutação associada à doença rara. “Esses 7% restantes são remanescentes do clone original”, explica Catto.