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Mutação não hereditária atua como terapia em paciente com doença rara

Publicado em 30 agosto 2020

Pesquisadores vinculados ao Centro de Terapia Celular (CTC) da Universidade de São Paulo (USP), em Ribeirão Preto, identificaram, pela primeira vez, uma mutação não hereditária em células do sangue de um paciente com síndrome de deficiência da GATA2 - doença rara causada por uma mutação herdada no gene que codifica a proteína homônima.

A mutação não hereditária (somática) pode ter atuado como uma terapia gênica natural, impedindo que o processo de renovação celular do sangue (hematopoiese) fosse prejudicado pela doença e que o paciente desenvolvesse as manifestações clínicas típicas, como falência da medula óssea, surdez e obstrução do sistema linfático (linfedema), estimam os pesquisadores.

Os resultados do estudo, publicado na revista Blood com destaque na capa e no editorial, abrem a perspectiva de utilização de terapia gênica e de mudanças no aconselhamento genético de famílias com a doença hereditária.

"Ao identificar um paciente com mutação germinativa [herdada] na proteína GATA2 é preciso pesquisar a família, porque pode haver casos silenciosos", diz à Agência FAPESP Luiz Fernando Bazzo Catto, primeiro autor do estudo.

Catto realiza doutorado na USP de Ribeirão Preto sob a orientação do professor Rodrigo Calado, coautor do artigo e integrante do CTC - um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) financiado pela FAPESP.

O paciente foi identificado por meio do atendimento médico de seus dois filhos no Hemocentro de Ribeirão Preto.

Um dos filhos foi diagnosticado com anemia aplástica moderada - em que o organismo deixa de produzir uma quantidade suficiente de novas células sanguíneas - e artrite psoriática. O quadro de falência da medula óssea e a consequente queda na produção de células do sistema imune, como linfócitos e monócitos, se agravaram nos cinco anos seguintes, e ele faleceu com 27 anos por infecção pulmonar.

O sequenciamento do DNA a partir de leucócitos e fibroblastos da pele do jovem após a morte revelou que ele apresentava uma mutação germinativa no gene da GATA2 e confirmou o diagnóstico de deficiência da proteína.

Os resultados do sequenciamento de leucócitos e fibroblastos da pele do segundo filho, atendido na instituição pela primeira vez aos 25 anos e com histórico de infecções pulmonares recorrentes, hipotireoidismo, trombose e surdez, também indicaram a presença de mutação germinativa no mesmo local do gene.

A fim de identificar de qual genitor herdaram a mutação, os pesquisadores sequenciaram o DNA da mãe e do pai dos dois irmãos. Os resultados indicaram que a mãe não apresentava a alteração e o pai, com 61 anos, possuía uma mutação idêntica à dos filhos, tanto nos espermatozoides como em fibroblastos da pele. Porém, não apresentava manifestações clínicas da doença e as contagens sanguíneas e de linfócitos estavam dentro da faixa normal.

"Com essa descoberta surgiu a dúvida se o pai tinha transmitido a mutação para os filhos ou se adquiriu, mas não passou para eles", conta Catto.

Para elucidar essa questão, foi sequenciado o DNA da medula óssea do pai para estimar a porcentagem de células do sangue normais, que fez com que não apresentasse manifestações clínicas da deficiência de GATA2, e as de remanescentes, semelhantes às dos filhos.

Os resultados do sequenciamento de última geração mostraram que 93% dos leucócitos do pai apresentavam a mutação somática que confere proteção contra as manifestações clínicas da deficiência da GATA2 e os 7% restantes carregavam a mutação associada à doença rara. "Esses 7% restantes são remanescentes do clone original", explica Catto.

Perspectivas de tratamento

Os pesquisadores também avaliaram se a mutação somática identificada no pai era capaz de induzir a produção de células normais do sangue por um longo período. Para isso, sequenciaram linfócitos T, que têm uma longa vida útil.

Os resultados das análises mostraram que a mutação somática ocorreu no início da vida dessas células e do desenvolvimento de células-tronco hematopoiéticas - com potencial para a formação do sangue.

"É muito provável que o pai adquiriu essa mutação somática no sangue há muito tempo", estima Catto.

Já para avaliar se as células sanguíneas do paciente são capazes de manter a atividade também por um longo tempo foi medido o comprimento telomérico de leucócitos do sangue periférico. Os telômeros são estruturas existentes nas pontas dos cromossomos que servem para proteger o DNA. Toda vez que a célula se divide, essas estruturas diminuem de tamanho, até um momento em que a célula não consegue mais se proliferar e morre ou entra em senescência. Mas os resultados da pesquisa indicaram que os telômeros dos leucócitos analisados eram longos.

"Isso indica que essas células sanguíneas são capazes de manter a atividade por um longo tempo, sem serem exauridas", explica Catto.

Uma das hipóteses levantadas no estudo é que a existência da mutação somática em células sanguíneas e a recuperação do processo de renovação celular do sangue promovido por ela podem ter contribuído para o paciente não apresentar manifestações extra-hematológicas da síndrome de deficiência de GATA2, como surdez, linfedema e trombose. Dessa forma, a recuperação precoce da hematopoese em pacientes com a doença por transplante ou, futuramente, por terapia gênica pode ser benéfica e evitaria outras complicações clínicas, sugerem os autores do estudo.

"O paciente fez uma terapia gênica natural. Basicamente, ele fez um ensaio experimental que abre a perspectiva, agora, de mimetizar esse fenômeno em estudos de terapia gênica em pacientes com GATA2 em médio prazo", avalia Calado.

Além de contribuições para avanço no tratamento da doença e no aconselhamento genético de pacientes, o estudo também amplia o entendimento da biologia das células-tronco hematopoiéticas, afirma Calado.

"Os resultados do estudo permitem avançar no entendimento de como as células-tronco conseguem se recuperar, consertando um defeito genético inicial", ressalta.