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Modifican nanopartículas para combatir selectivamente cánceres, virus y bacterias

Publicado em 19 dezembro 2019

Por Sidnei Santos de Oliveira | Agência FAPESP

Un grupo de investigación brasileño pone a prueba el efecto de distintos grupos químicos agregados sobre la superficie de partículas con el objetivo de volverlas invisibles para el sistema inmunológico, seguras para las células humanas y eficaces contra patógenos y tumores

Un grupo de científicos del Centro Nacional de Investigaciones en Energía y Materiales (CNPEM) de Brasil, con sede en la ciudad de Campinas, viene trabajando con el apoyo de la FAPESP en el perfeccionamiento de nanopartículas para su uso en el tratamiento de tumores, infecciones e inflamaciones. La propuesta consiste en transportar fármacos en las dosis ideales directamente hasta las células enfermas, evitando así daños innecesarios en el organismo.

Empero, para que este objetivo se vuelva factible, deben sortearse dos obstáculos. El primero reside en evitar que las proteínas se adhieran sobre la superficie de las nanopartículas cuando entran en contacto con la sangre del paciente, formando estructuras conocidas como coronas. Tal como explicó Mateus Borba Cardoso, líder del grupo del CNPEM, el riesgo en este caso sería que la corona de proteínas de una partícula se una a la de otras creando un efecto en red que disminuye la capacidad de acción de las nanopartículas y puede llevar a la obstrucción de los vasos. El segundo reto consiste en asegurar la estabilidad de las nanoestructuras en fluidos como el plasma sanguíneo.

El grupo del CNPEN describió nuevas estrategias tendientes a solucionar estos problemas en artículos publicados recientemente en los periódicos científicos ACS Applied Materials Interfaces y Journal of Colloid and Interface Science, y en este último el trabajo apareció destacado en su portada.

En ambos artículos se describe la acción de partículas con funcionalizaciones dobles, es decir, cuyas superficies se modificaron a los efectos de evitar la formación de la corona de proteínas y asegurar la estabilidad coloidal en el fluido sanguíneo al mismo tiempo.

“Ahora que sabemos sobre la posibilidad de trabajar con estructuras con doble función, logramos arribar a la proporción entre los diferentes grupos químicos que favorecen la estabilidad de las nanopartículas y evitan la toxicidad y la formación de la corona de proteínas”, declaró Borba Cardoso a Agência FAPESP.

En el trabajo intitulado Dual Functionalization of Nanoparticles for Generating Corona-Free and Noncytotoxic Silica Nanoparticles, publicado por ACS Applied Materials Interfaces, el grupo describe la búsqueda de la proporción ideal de dos grupos químicos que se emplean en la doble funcionalización: el zwitteriónico y el amino.

“El grupo zwitteriónico está formado por estructuras que exhiben cargas positivas y negativas que se neutralizan [y por consiguiente quedan con una carga cuasi neutra]. Son estas estructuras las que impiden la formación de la corona y mantienen la estabilidad coloidal del sistema. En tanto, el grupo amino sirve potencialmente para anclar anticuerpos que orientan a las partículas hacia las células de interés, pero se sabe que induce la formación de coronas, desestabiliza las partículas y tiene una toxicidad considerable. Procuramos por ello arribar a la proporción ideal entre esos dos componentes”, comentó Borba Cardoso.

El experimento se realizó inicialmente en células de mamíferos (fibroplastos de ratones). Luego se realizaron ensayos de hemólisis con sangre humana suministrada por el Hemocentro de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Campinas (FCM-Unicamp).

“En este caso, el objetivo consistió en evaluar si las partículas inducían la rotura de los glóbulos rojos de la sangre, lo que las volvería contraindicadas para su uso terapéutico”, explicó el investigador.

“Los resultados demostraron que las nanopartículas con una fracción significativa de zwiteriones sobre la superficie no inducen la hemólisis y son potencialmente seguras para su administración intravenosa”, añadió.

El segundo estudio, intitulado "Shielding and stealth effects of zwitterion moieties in double-functionalized silica nanoparticles", y publicado en el Journal of Colloid and Interface Science, describe el uso de estructuras zwiteriónicas en la retención de compuestos formadores de coronas.

“Esta capa zwiteriónica forma una especie de membrana de agua alrededor de la nanopartícula, haciendo que no la identifiquen los mecanismos de defensa del organismo”, explicó Borba Cardoso.

Según el investigador, algunas de las proteínas que tienden a adherirse sobre la superficie de las partículas cuando estas entran en contacto con la sangre actúan como señalizadoras del sistema inmunológico, atrayendo hacia el sitio a las células de defensa, los macrófagos por ejemplo, que intentan eliminar aquel cuerpo extraño.

“Evitar la formación de la corona de proteínas resulta por ende fundamental para que la partícula pase desapercibida por los mecanismos de defensa del organismo. Estamos buscando obtener esas partículas ‘invisibles’. Con todo, al ser ‘invisibles’, ¿lograrán interactuar con alguna estructura biológica?”, se indagó Borba Cardoso.

Para despejar esta duda, se realizaron experimentos de funcionalización doble con grupos zwiteriónicos y otro grupo de actividad biológica, al que los investigadores denominaron BAGs (grupos biológicamente activos, por sus siglas en inglés).

“Testeamos las propiedades hemolíticas [el riesgo de causar hemólisis], la capacidad de formación de corona y si las nanopartículas ‘invisibles’ serían capaces de interactuar con distintas estructuras biológicas”, explicó Borba Cardoso.

Se evaluó este efecto in vitro en cultivos de células de mamíferos, de bacterias de la especie Escherichia coli y de virus del Zika. Los resultados demostraron que, al tiempo que mantiene escondidos a los compuestos formadores de corona, la membrana de agua tampoco permite que las nanopartículas interactúen con células de animales, virus o bacterias. Por ende, bloquean cualquier acción terapéutica.

El próximo paso para intentar solucionar este impasse, según Borba Cardoso, consistirá en hacer que los grupos biológicamente activos salgan de esa capa de hidratación para que pueda reconocérselos de manera selectiva.

“Intentaremos insertar los BAGs u otras estructuras con actividad biológica comprobada fuera del dominio de los zwiteriones. Para ello el grupo amino será esencial”, dijo.

Un avance de la nanomedicina

La nanomedicina, investigada desde comienzos de la década de 1980, se basa en la inserción de medicamentos en nanopartículas –elementos capaces de transportar fármacos a través del torrente sanguíneo–, que pueden estar formadas por compuestos de proteínas, estructuras lipídicas sólidas y otras sustancias. La estructura más utilizada en la industria farmacéutica es aún la compuesta por liposomas, un tipo de membranas muy parecidas a las que envuelven a las células del cuerpo humano.

“Las nanopartículas en general logran aumentar el tiempo de tránsito de un medicamento en el organismo de seis a ocho o hasta doce horas, dependiendo del fármaco y de la nanopartícula, lo que puede aportar mejores resultados a los tratamientos”, dijo Borba Cardoso.

Pese a no generar toxicidad en el organismo, los liposomas no son capaces de transportar medicamentos hasta puntos específicos, y provocan efectos colaterales indeseables, como la caída del cabello en el caso de los tratamientos contra el cáncer, por ejemplo.

Las nanopartículas desarrolladas por los investigadores del CNPEN están dotadas de estructuras rígidas, diferentes a los liposomas. Compuestas por una capa nuclear formada fundamentalmente por sílice, aplican una estrategia diferente, pues albergan un núcleo revestido con grupos químicos que reaccionan únicamente en lugares específicos, pasando a actuar de manera selectiva. “Es como si fuese una pelota de tenis en la cual el centro está compuesto por sílice, y el tejido que la reviste por las funcionalizaciones”, explicó Cardoso.

El grupo del CNPEN ya venía demostrando la viabilidad de esta estrategia para el tratamiento del cáncer, con el transporte de compuestos quimioterapéuticos únicamente hasta las células tumorales, evitando así la interacción con las células sanas. También se mostró eficiente en la inactivación del virus VIH in vitro.

Puede leerse el artículo intitulado Dual Functionalization of Nanoparticles for Generating Corona-Free and Noncytotoxic Silica Nanoparticles, de Jessica Fernanda Affonso de Oliveira, Francine Ramos Scheffer, Ryan F. Landis, Érico Teixeira Neto, Vincent M. Rotello y Mateus Borba Cardoso, en el siguiente enlace: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.8b12351.

Y el artículo Shielding and stealth effects of zwitterion moieties in double-functionalized silica nanoparticles, de Lívia M. D. Loiola, Marina Batista, Larissa B. Capelettia, Gabriela B. Mondo, Rhubia S. M. Rosa, Rafael E. Marques, Marcio C. Bajgelman, Mateus B. Cardoso, se encuentra disponible para su lectura en: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021979719307179?via%3Dihub.