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Medical Xpress (Reino Unido)

药物可减轻高脂饮食动物的体重增加 - Medicamentos podem reduzir o ganho de peso em animais de dieta rica em gordura

Publicado em 03 dezembro 2020

经证实,最初开发用于治疗细菌感染的药物能够促进新陈代谢并减轻脂肪饮食在小鼠试验中引起的体重增加。该研究是在FAPESP的支持下在坎皮纳斯大学(UNICAMP)进行的,研究结果刚刚发表在《科学进展》杂志上。

根据该大学的首席研究员,大学生物学研究所(IB-UNICAMP)教授马塞洛·莫里(Marcelo Mori)的说法,这种处理方法使动物的白色脂肪组织(通常以脂肪的形式储存多余的能量)通过燃烧卡路里而表现为棕色脂肪组织。产生热量(生热)。仅当动物受冷时才能观察到这种效应,通常称为褐变。

森对AgênciaFAPESP表示:“这项研究的目的是证明一个原理,以表明通过药理作用于感兴趣的代谢途径,有可能增加能量消耗并减少肥胖的有害后果。” “我们不建议使用这种特殊药物来对抗体重增加。我们的结果指出了寻找更有效和安全地作用于同一途径的化合物的方法。”

实验中使用的物质是依诺沙星,这是一种广谱抗生素,自几年前出现了更有效的同类药物(氟喹诺酮类)以来,并未在临床实践中使用过。据Mori称,它是基于研究表明它可以调节脂肪组织中微小RNA的产生而选择的。MicroRNA(或miRNA)是调节基因表达的短非编码RNA 。

“先前在动物模型和人类中进行的研究表明,能够延长寿命和改善代谢健康的干预措施(例如体育锻炼和热量限制)通过增加脂肪组织加工mirRNA的能力来促进这种益处。换句话说,这些做法调节了负责任的途径用于miRNA生物发生。” Mori说。“我们证明,通过用药物刺激相同的途径,有可能在生物体内改善代谢。另一方面,我们证明抑制miRNA的生物发生会触发加速衰老的过程。”

实验室实验

文章中报道的一些实验涉及人和小鼠前脂肪细胞的培养,这些细胞成熟后会储存脂肪,并成为白色脂肪组织的一部分。在实验室中,细胞分化大约需要八天,并且可以通过化学物质和激素的混合物来诱导。

在其中一项方案中,研究人员将依诺沙星添加到分化混合物中,并在该过程结束时将成熟的脂肪细胞与未暴露于依诺沙星的对照培养物进行了比较。分析表明,在白色脂肪细胞中,该药物触发了PPARGC1A和UCP1的表达,这些基因在正常情况下在棕色脂肪组织细胞中具有显着活性。这两个基因编码的蛋白质被认为是生热的分子标记。结论是依诺沙星通过重新编程白色脂肪细胞以热量形式耗散能量而不是将其存储为脂肪来诱导褐变。

“蛋白UCP1通过解开用于合成ATP(三磷酸腺苷,一种用作细胞燃料的分子)的电子传输链,作用于线粒体(产生能量的细胞器)。这使细胞以能量的形式散发能量。”森说。“为更好地理解该过程,我们可以将其与河流的筑坝发电相比较。如果在坝上打了孔,则在驱动涡轮时应消耗的高差会消失,而不会产生所需的能量。”

在体外测试的第二个方案中,将分化的脂肪细胞暴露于依诺沙星24小时,然后进行分析。研究人员发现,这些细胞表达相同的生热标记,表明现在形成的白色脂肪细胞也已经褐变。

功能测试表明,两种抗生素治疗方案均会使白色脂肪细胞“呼吸”更深,即,即使在相同条件下,其消耗的氧气也比未处理的细胞多。

被冷激活

据森说,用小鼠进行的实验复制了在体外观察到的产热效应。在这种情况下,依诺沙星通过腹膜内注射给药。口服抗生素可能对肠道菌群有害,并干扰结果。

测试了几种不同的协议。在一个方案中,研究人员在开始用依诺沙星治疗之前,给一组啮齿动物喂了高脂饮食一个月。从星期一到星期五每天一次给小鼠喂药,持续十周,并且在整个期间保持脂肪饮食。最后,对照动物(给予安慰剂)平均增加体重13克(g),而用抗生素治疗的动物则增加了8 g。

森说:“开始服用这种药物后,两组的体重增加曲线开始出现分歧。” “对照组的体重增加持续强劲增长,而治疗组的曲线变得不那么陡峭。最后,我们发现治疗还导致胰岛素敏感性和葡萄糖耐量增强。”

对脂肪组织的分析表明,在白色和棕色脂肪细胞中,生热标记基因PPARGC1A和UCP1的表达增加。

但是,仅当小鼠暴露于轻度冷应激(约24 C)或重度冷应激(约6 C)时,才观察到对代谢的有益作用。当维持热中性(约30 C,这些小鼠的理想温度)时,未发现依诺沙星能够激活生热作用,表明该药物增强了感冒作用。

为了确定在轻度冷应激下小鼠中观察到的效果是否取决于药物对肠道细菌的作用(已知会影响体重增加),研究人员使用在受控实验室条件下饲养的无菌小鼠重复了该实验,以完全不含微生物。在该实验中,依诺沙星还促进生热作用。

森说:“这种药物不能在热中性中起作用,这降低了其作为肥胖症的唯一疗法的潜力,但它可以帮助我们了解该过程涉及的机制或用作佐剂。” “无论如何,我们希望找到一种具有更强生热作用且没有抗生素副作用的分子。”

为此目的销售的物质已经存在,但据森(Mori)说,有些物质过度刺激了肾上腺素系统,从而调节了对威胁的战斗或逃跑反应,并可能导致心律不齐甚至心脏病发作。其他的则更加危险,化学方式使内部线粒体膜解偶联并增加细胞能量消耗。

森说:“当前干预措施的问题在于它们具有全身作用,作用于各种细胞类型,甚至包括神经元和心肌细胞(心肌细胞)。” “它们会导致细胞死亡并影响生物体内的重要过程。”

动作机制

在研究的最后阶段,研究人员对在治疗小鼠和对照小鼠的脂肪组织中表达的所有mirRNA进行了测序。初步分析表明,这种处理改变了几十个mirRNA的表达。

“我们将结果与来自公共仓库的数据进行了列表对照,以寻找受依诺沙星和其他诱导褐变的干预措施调控的miRNA。我们最终得出了miR-34a-5p,其始终受到药物和热量限制以及冷压力,”森说。

他补充说,依诺沙星可能会干扰miR-34a-5p的加工和稳定性。因为它抑制包括促进能量消耗的FGF21在内的激素发出的信号,所以miR-34a-5p的减少会加剧产热刺激。

阿斯利康(AstraZeneca)的研究人员与森(Mori)的小组合作进行了这项调查。根据调查结果,UNICAMP和制药公司正在测试具有与依诺沙星相似结构但无抗菌作用的分子。体外实验取得了令人鼓舞的结果,指出了具有比原始分子更强的生热作用且没有杀菌作用的化合物。

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