Pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) descobriram que dois medicamentos usados no tratamento da osteoporose (etidronato e tiludronato) podem ajudar a combater doenças causadas pelo acúmulo de ferro no organismo. Em testes realizados em células humanas, os fármacos se ligaram ao ferro em excesso, reduziram o estresse oxidativo e evitaram danos celulares. O estudo foi publicado na revista BioMetals.
“Atualmente existem apenas três medicamentos aprovados para tratar a sobrecarga de ferro, conhecidos como quelantes. Eles se ligam ao metal e, com isso, facilitam a sua eliminação pelo organismo. No entanto, eles tendem a apresentar efeitos colaterais importantes, como náuseas e enjoos, o que dificulta a adesão ao tratamento”, explica Breno Pannia Espósito, professor do Instituto de Química da USP e autor do estudo.
A pesquisa é resultado do trabalho de mestrado de Julia Tiemy Leal Konno, bolsista da FAPESP sob a orientação de Espósito.
No trabalho, os pesquisadores investigaram o uso de bisfosfonatos, fármacos comumente usados para osteoporose, como potenciais quelantes de ferro. No combate à osteoporose, eles atuam inibindo a reabsorção óssea. Isso tem efeito na progressão da doença já que, na osteoporose, a reabsorção óssea excede a formação óssea, causando perda progressiva de massa e densidade mineral, o que fragiliza o esqueleto e eleva o risco de fraturas.
Confirmação de uma hipótese
Diferentemente de estudos tradicionais de reposicionamento de fármacos, que geralmente testam diversos compostos em busca de novas aplicações, os pesquisadores tiveram como ponto de partida uma hipótese: a estrutura química dos bisfosfonatos, ricos em fosfatos, poderia se ligar ao ferro. Como ferro e cálcio competem no organismo (e o excesso de ferro pode agravar a osteoporose), os testes foram feitos em presença de níveis fisiológicos normais de cálcio.
“O ferro é essencial para o transporte de oxigênio e a produção de energia nas células. Sua deficiência causa anemia ferropriva, a mais comum das anemias. Mas, em excesso, ele se torna tóxico, gerando radicais livres que danificam as células”, explica Espósito.
Isso acontece porque o excesso de ferro no organismo leva a danos celulares graves por gerar muito mais radicais livres que a capacidade do organismo de neutralizá-los com antioxidantes.
As doenças de sobrecarga de ferro ocorrem quando o corpo acumula esse metal em níveis tóxicos. Isso pode ser causado por condições genéticas, como a hemocromatose (absorção excessiva de ferro), ou como consequência de tratamentos para outras doenças. Para pacientes com talassemia (produção deficiente de hemoglobina), por exemplo, as mesmas transfusões de sangue que salvam suas vidas são também a fonte de uma sobrecarga crônica e tóxica de ferro.
Espósito ressalta que os bisfosfonatos possuem grupos de fosfato em sua estrutura, que apresentam uma afinidade química por íons de ferro. “A ideia do nosso trabalho foi explorar essa afinidade para ‘capturar’ o excesso de ferro no organismo. Embora esses medicamentos já tenham sido usados para combater danos ósseos causados por sobrecarga de ferro, este é o primeiro estudo a propor seu uso como quelantes na ausência de doença óssea”, conta o pesquisador.
Além de etidronato e tiludronato, os pesquisadores testaram outros bisfosfonatos, que se mostraram muito eficazes em inibir a oxidação provocada pelo ferro em meio fisiológico. No entanto, eles foram mais tóxicos para as células, o que exigiria cautela em um eventual reposicionamento desses fármacos. A presença de cálcio em níveis normais reduziu parcialmente a ação desses compostos, sem anulá-la. No conjunto, o desempenho foi semelhante ao de um quelante padrão, com forte capacidade de se ligar ao ferro e conter o estresse oxidativo.
Também foi testado ranelato de estrôncio, outro antirreabsortivo. No entanto, ele não apresentou capacidade de quelação.
“O trabalho traz esperança para pacientes com sobrecarga de ferro, mas ainda é cedo para falar em aplicações clínicas. Como os testes foram feitos apenas em culturas celulares, os resultados representam mais uma prova de conceito do que uma descoberta. São necessários ainda muitos estudos antes que esses medicamentos possam ser reposicionados com segurança”, conclui o pesquisador.