Dans un article publié dans la revue Communication Nature des chercheurs de l’Université de São Paulo (USP) au Brésil montrent comment les protozoaires du genre Leishmanie qui causent la leishmaniose manipulent une protéine qui joue un rôle essentiel dans la défense de l’organisme afin de continuer à se répliquer, empêchant l’organisme de vaincre la maladie.
Les résultats de l’étude rapportés dans l’article offrent de l’espoir pour le développement de nouveaux traitements contre la maladie. Quelque 30 000 nouveaux cas de leishmaniose sont notifiés chaque année, selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), dont beaucoup au Brésil, et il n’existe aucun médicament ou vaccin spécifique pour lutter contre la maladie.
La protéine en question est la gasdermine-D, produite par les macrophages et d’autres cellules du système immunitaire inné humain (la première à se battre lorsqu’un agent pathogène est détecté). Il induit un processus inflammatoire nécessaire à la défense de l’organisme contre les agents infectieux tels que les bactéries et les parasites.
“La gasdermine-D est importante pour l’activation de l’inflammasome, un complexe de protéines impliquées dans la défense de l’organisme contre l’infection. Nous avons observé l’activation de l’inflammasome dans les biopsies de patients atteints de leishmaniose tégumentaire. [ comprising the cutaneous and mucocutaneous forms ]”, a déclaré Keyla de Sá, première auteure de l’article. L’étude a été menée au cours de sa recherche doctorale à la Ribeirão Preto Medical School (FMRP-USP) avec le soutien d’une bourse de la FAPESP. Elle est actuellement chercheuse postdoctorale à l’Université de Yale. aux Etats-Unis.
Dans des expériences avec des macrophages et des souris infectées par Leishmanie l’activation de la gasdermine-D était trop faible pour favoriser la mort cellulaire nécessaire à la lutte contre le parasite, et l’inflammation a donc persisté, a-t-elle expliqué.
Le processus inflammatoire est responsable de l’apparition des lésions causées par la maladie, entraînant des cicatrices et des déformations, voire une incapacité physique, selon la partie du corps atteinte.
Les expériences ont montré que le parasite parvient à provoquer un clivage alternatif de la gasdermine-D, en modifiant la forme structurelle de la protéine et en l’inactivant afin qu’elle ne puisse pas remplir ses fonctions inflammatoires. Dans d’autres infections, la gasdermine-D est clivée par des protéines macrophages, provoquant la mort cellulaire et empêchant les agents infectieux de continuer à se répliquer.
Il est très intéressant de voir comment ce parasite module les fonctions des macrophages, des cellules spécialisées dans la destruction des microbes. Le procédé permet Leishmanie rester dans des hôtes mammifères pendant des années, parfois pendant toute la vie d’un individu infecté.”
Dario Zamboni, chercheur principal de l’étude et dernier auteur de l’article
Zamboni est professeur à la FMRP-USP et chercheur affilié au Centre de recherche sur les maladies infectieuses (CRID), l’un des centres de recherche, d’innovation et de diffusion (RIDC) de la FAPESP.
L’étude a également été soutenue par la FAPESP dans le cadre d’un projet coordonné par Zamboni et le Joint Center Partnership in Leishmaniasis (JCPiL) du Royaume-Uni : Brésil.
Inflammasome
Les inflammasomes déclenchent l’inflammation pour combattre les agents infectieux. L’article des chercheurs de FMRP-USP analyse le rôle joué par la protéine NLRP3 dans la médiation de l’inflammasome. L’inflammasome NLRP3 est essentiel pour les défenses immunitaires de l’hôte contre les infections bactériennes, fongiques et virales, mais a été lié à la pathogenèse de plusieurs troubles inflammatoires lorsqu’il est dérégulé.
Des recherches antérieures du groupe ont étudié le rôle de l’inflammasome dans les cas graves de COVID-19, lorsqu’il est suractivé et crée une tempête de cytokines, qui peut entraîner la mort. Ils ont également testé avec succès un médicament qui inhibe l’activation de l’inflammasome NLRP3 chez les animaux et les cellules humaines et pourrait à l’avenir être administré aux patients atteints de COVID-19 sévère (en savoir plus sur: agencia.FAPESP.br/34732 et agencia.FAPESP.br/39838).
“Nous avons maintenant les données pour tester le même médicament ou un autre médicament sur des patients atteints de leishmaniose tégumentaire sévère, qui ont une inflammation très exacerbée. Cependant, la prudence s’impose car dans les cas moins graves, le processus inflammatoire déclenché par l’inflammasome peut être important pour contrôler le maladie », a expliqué Zamboni.
Les tests ont porté sur quatre des espèces les plus courantes qui causent la leishmaniose tégumentale : Leishmania amazonensis, L. mexicana, L. majeur et L. braziliensis.
La leishmaniose tégumentale et viscérale, qui attaque plusieurs organes internes, est l’une des 20 maladies tropicales négligées qui touchent principalement les pauvres en Afrique, en Asie et en Amérique latine. En 2020, l’OMS a annoncé un plan pour éliminer ou éradiquer certains d’entre eux et réduire considérablement l’incidence des autres d’ici 2030. Entre autres initiatives, le plan appelle au développement de nouveaux médicaments, car les quelques médicaments existants ont des effets secondaires toxiques et les patients ont tendance à ne pas les prendre assez longtemps.