Des chercheurs de l'Université de São Paulo (USP) au Brésil ont réussi à montrer, dans un modèle animal, que le processus de résistance à l'insuline dans le cerveau affecte à la fois la maladie d'Alzheimer et l'épilepsie et peut être un facteur de liaison entre les deux maladies.
Les travaux, soutenus par FAPESP, confirment les preuves cliniques que les personnes atteintes d'épilepsie sont plus à risque de développer la maladie d'Alzheimer à mesure qu'ils vieillissent. Il n'est pas rare non plus que les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer ont des crises.
« En plus de démontrer que la signalisation de l'insuline dans le cerveau, lorsqu'elle est modifiée, affecte à la fois l'épilepsie et la maladie d'Alzheimer, l'étude renforce l'idée que la maladie d'Alzheimer est encore plus complexe et nécessite donc une approche thérapeutique plus large. Ribeirão Preto Medical School (FMRP-USP), directeur du Laboratoire de neurophysiologie et de neuroéthologie expérimentale et auteur correspondant de l'article publié dans le Journal of Neural Transmission.
La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative complexe et multifactorielle pour laquelle il n'y a pas de guérison et pas de cause connue. Parmi les différentes hypothèses pour expliquer son début, la cascade amyloïde se démarque, selon laquelle le dépôt de plaques bêta-amyloïdes dans le cerveau est l'événement initial et critique qui déclenche une série de processus qui culminent dans la mort neuronale, la perte de synapse et finalement la démence.
Formulé en 1992, cette théorie a guidé la recherche d'Alzheimer au cours des dernières décennies.
D'autres hypothèses importantes comprennent une diminution de l'acétylcholine, un neurotransmetteur essentiel à la mémoire et une neuroinflammation, qui altère la communication entre les neurones et peut être déclenché par l'accumulation de peptides amyloïdes dans le cerveau. De plus, l'hyperphosphorylation de la protéine tau, le deuxième principal biomarqueur de la maladie d'Alzheimer, conduit à la formation de « enchevêtrements » dans les cellules cérébrales, altérant leur fonction et contribuant à la progression de la maladie.
« Actuellement, les médicaments les plus couramment utilisés pour traiter la maladie d'Alzheimer (anticholinestérase et médicaments antiglutamatergiques) ont une faible efficacité et ne sont que symptomatiques. Et des cas de personnes atteintes de plaques bêta-amyloïdes dans le cerveau (le résultat du dépôt de peptides amyloïdes) Sans symptômes d'Alzheimer a déjà été décrit: « , dit le chercheur.
Nature métabolique
Une autre hypothèse pour expliquer l'apparition d'Alzheimer, mise en évidence par Garcia-Cairasco, est que le processus de résistance cérébrale à l'insuline entraîne des dommages neuronaux et une plasticité synaptique défectueuse dans une zone cérébrale appelée hippocampe. La résistance à l'insuline du cerveau pourrait même altérer la fonction cholinergique, augmentant la probabilité de neuroinflammation et de neurodégénérescence, et déclenchant la production et l'accumulation de protéines bêta-amyloïdes et tau dans le tissu cérébral.
Il convient de noter que bien que les patients atteints de diabète présentent un risque plus élevé d'Alzheimer, il est possible d'avoir une résistance centrale à l'insuline sans avoir de diabète de type 1 ou de type 2.
Selon cette hypothèse, qui n'est pas encore un consensus parmi les experts, la maladie d'Alzheimer serait due à un type de diabète appelé type 3, qui décrit un état de résistance à l'insuline dans le cerveau.
L'épilepsie, en revanche, est un groupe de troubles caractérisés par des crises récurrentes et spontanées (convulsives ou non confulsives), avec une prévalence plus élevée chez les enfants et les personnes âgées. Parmi les différents facteurs qui déclenchent des crises d'épileptique figure une faible glycémie (hypoglycémie). La cause de la maladie peut également être génétique ou liée au traumatisme cérébral, aux troubles auto-immunes, aux problèmes métaboliques et aux maladies infectieuses.
"Il y a des scientifiques qui associent la Alzheimer exclusivement à la neuroinflammation, des changements dans les neurotransmetteurs ou le diabète de type 3. Nous pensons que la maladie d'Alzheimer peut être classée comme une maladie beaucoup plus complexe et qu'une compréhension plus profonde de sa relation avec l'épilepsie et la résistance à l'insuline peut nous aider à comprendre l'un de ces facteurs liés à la causalité de la maladie. «
Norberto Garcia-Cairasco, professeur à la Ribeirão Preto Medical School (FMRP-USP)
L'étude est l'une des premières à montrer un lien direct entre la résistance à l'insuline dans le cerveau et une sensibilité accrue aux crises. En outre, le travail fait partie d'un projet plus vaste qui a déjà remporté deux prix scientifiques exceptionnels en 2024 – le prix Aristides Leão (meilleur article dans la région de base), au 40e Congrès brésilien de la Ligue d'épilepsie brésilienne, et le meilleur prix d'affiches en gériatrie, au 12e congrès brésilien d'Alzheimer.
Cela ressemble à une crise d'épilepsie
Pour arriver à ces résultats, les chercheurs du FMRP-USP ont découvert que les rats microinject par voie intracérébrale avec de la streptozotocine – une substance chimique utilisée pour induire expérimentalement la maladie d'Alzheimer – présentaient également des caractéristiques de l'épilepsie.
« Pour tester l'hypothèse du diabète de type 3 dans un modèle animal, nous avons injecté aux rongeurs de la streptozotocine, un composé connu pour induire une résistance à l'insuline et utilisé pour modéliser le diabète et la maladie d'Alzheimer. Étonnamment, certains des animaux ont commencé à montrer des symptômes de saisie après avoir reçu un stimulus sonore élevé. Epilepsy Lab, qui a piqué l'intérêt des autres chercheurs.
L'inverse a également été observé: les rats de la souche audiogénique du rat audiogénique Wistar (guerre), génétiquement conçus pour étudier l'épilepsie, ont également commencé à montrer des changements moléculaires de la maladie d'Alzheimer, tels que l'hyperphosphorylation de la protéine tau et une diminution des récepteurs de l'insuline dans l'hippocampe.
Une seule dose du médicament injecté dans des rongeurs souffrant d'épilepsie et de la maladie d'Alzheimer a non seulement induit la résistance au cerveau à l'insuline, mais a également aggravé la mémoire des rongeurs et augmenté la fréquence et la gravité des crises.
« En plus des déficits de mémoire, nous avons constaté que ce modèle présente une sensibilité accrue aux crises audiogéniques, ainsi qu'une activation neuronale élevée dans les régions cérébrales riches en récepteurs d'insuline. Ces résultats renforcent la notion que la résistance au cerveau d'insuline joue un rôle crucial dans l'épilepsie et peut être l'un des principaux mécanismes liant ce trouble à l'alzheimer dans la maladie », « dit Alves.
« De plus, les résultats observés dans la souche de guerre mettent en évidence l'importance du contexte génétique dans le façonnement de la réponse au traitement, ce qui suggère que les caractéristiques intrinsèques peuvent influencer les perturbations de la signalisation de l'insuline qui affectent la progression de la maladie », conclut le chercheur.
Il convient de noter que la souche de rats atteints d'épilepsie et de maladie d'Alzheimer développée génétiquement au FMRP-USP a été donnée au Rat, Resource and Research Center (RRRC) à l'Université du Missouri (États-Unis), où il est actuellement disponible pour des chercheurs du monde entier qui souhaitent mener des expériences.
Avant d'être donné, la tension a été désinfectée au centre multidisciplinaire de recherche biologique dans le domaine des sciences des animaux de laboratoire (CEMIB) de l'Université d'État de Campinas (UNICAMP) pour surmonter les barrières internationales de santé.
Le groupe continue d'étudier la relation entre les deux maladies. Grâce à une étude soutenue par FAPESP et réalisée en collaboration avec le centre de chirurgie de l'épilepsie (CIREP) de l'hôpital général et scolaire (hôpital Das clínicas) de FMRP-USP, ils reproduiront l'étude réalisée sur des rats à l'aide de tissus de patients qui ont subi une chirurgie pour traiter l'épilepsie (et sont donc résistants au traitement pharmacologique).
La variation de l'expression des gènes et des protéines dans les cellules de ces patients sera également analysée à l'aide de techniques protéomiques et transcriptomiques dans une autre collaboration avec des chercheurs de l'Université de Harvard aux États-Unis.