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News Medical (Austrália)

La mutation somatique peut agir en tant que thérapie génique naturelle dans les patients présentant la maladie autosomique rare

Publicado em 17 novembro 2020

Por Emily Henderson, B.Sc

Chercheurs affiliés avec le centre pour le traitement cellulaire (CTC (http://ctcusp.org/rationale-2/presentation)) dans Ribeirão Preto, Brésil, ont recensé pour la première fois une mutation non-héréditaire en globules sanguins d'un patient présentant le déficit GATA2, une maladie autosomique rare provoquée par des mutations héritées dans le gène qui code la protéine GATA-grippante 2 (GATA2). GATA2 règle l'expression de beaucoup de gènes qui jouent une fonction clé dans des procédés de développement et le renouvellement de cellules.

Les chercheurs croient que la mutation (somatique) non-héréditaire a pu avoir agi en tant que genre de thérapie génique naturelle, empêchant la maladie d'endommager le procédé du renouvellement de globule sanguin (hématopoïèse), de sorte que le patient n'ait pas développé des manifestations cliniques typiques telles que l'aplasie médullaire, la perte auditive et le lymphedema (obstruction du système lymphatique).

Un article sur l'étude est publié (https://ashpublications.org/blood/article-abstract/136/8/1002/461035/Somatic-genetic-rescue-in-hematopoietic-cells-in?redirectedFrom=fulltext) dans le sang de tourillon, comportant sur le panneau et avec un commentaire d'éditorial (https://ashpublications.org/blood/article/136/8/923/463248/Natural-gene-therapy-in-hematopoietic-disorders).

Les découvertes préparent le terrain pour l'usage de la thérapie génique et des changements du conseil génétique pour des familles avec l'affection héréditaire. « Quand une mutation [héritée] de lignée germinale dans GATA2 est trouvée, la famille du patient doit être parce qu'il peut y avoir des cas silencieux, » Luiz vérifié Fernando Bazzo Catto, le premier auteur de l'article, a le dit.

Le CTC est une recherche, une innovation et un centre de diffusion (RIDC (https://cepid.FAPESP.br/en/home)) financé par la fondation de recherches de São Paulo - FAPESP et hébergé par l'université de Faculté de Médecine de Ribeirão Preto de São Paulo (FMRP-USP), où Catto est un candidat de PhD. Son conseiller de thèse est professeur Rodrigo Calado (https://bv.FAPESP.br/en/pesquisador/43043/rodrigo-do-tocantins-calado-de-saloma-rodrigues), auteur correspondant de l'article et d'un membre de CTC.

Le patient a été recensé quand ses deux fils suivaient la demande de règlement médicale au centre de sang de l'hôpital dirigé par FMRP-USP. Un des enfants de mêmes parents a été diagnostiqué avec l'anémie aplastique modérée (un trouble de moelle osseuse dans lequel le fuselage cesse de produire assez de globules sanguins neufs) et l'arthrite psoriasique. Son déficit inférieur de numération des globules rouges et de cellule immunitaire a empiré au cours des cinq années suivantes et il est mort 27 âgés d'une infection de poumon. L'ordonnancement post mortem d'ADN a confirmé son diagnostic de mutation germinale et de déficit GATA2.

Son frère a commencé la demande de règlement à l'hôpital âgé 25, par une histoire des infections récurrentes, de hypothyroïdie, de thrombose veineuse profonde et de surdité de poumon. L'ordonnancement de ses leucocytes et fibroblastes de peau a également confirmé une mutation germinale identique.

Pour découvrir de quel parent les frères hérités la mutation, les chercheurs ont séquencé l'ADN de la mère et du père. La mère n'a pas eu la mutation. Le père de 61 ans a eu exact la même mutation que ses fils dans des fibroblastes de sperme et de peau. Il était asymptomatique, et sa numération globulaire et lymphocytes étaient dans la marge normale.

« Cette découverte a soulevé la question si le père a transmis la mutation ou acquiert lui mais ne l'a pas transmise à ses fils, » Catto a dit.

À la recherche d'une réponse, les chercheurs ont employé l'ordonnancement de la deuxième génération pour estimer la proportion de globules sanguins normaux dans la moelle osseuse du père, évitant des manifestations cliniques du déficit GATA2, et de cellules assimilées à ses enfants.

Les résultats ont prouvé que 93% de ses leucocytes a eu la mutation somatique qui s'entretient protection contre les manifestations cliniques du déficit GATA2. L'autre 7% a transporté la mutation liée au trouble. « Ce 7% était un débris du clone originel, » Catto a dit.

Espérance de demande de règlement

Les chercheurs ont également ordonnancé les lymphocytes T du père, qui sont longévitaux, pour découvrir si sa mutation somatique pourrait induire la production normale de cellules pendant longtemps. L'analyse a prouvé que la mutation somatique s'est produite tôt en leurs durées et dans le développement des cellules souche hématopoïétiques, qui ont le potentiel de former le sang. « C'est que le père avait acquis la mutation somatique dans son sang il y a longtemps, » Catto très susceptible a dit.

Pour voir si les globules sanguins du père pourraient mettre à jour l'activité pendant longtemps, ils ont mesuré les télomères de ses leucocytes périphériques de sang. Les télomères sont des séquences répétitives du non-codage ADN au bout des chromosomes qui les protègent contre les dégâts. Chaque fois que les cellules se divisent, leurs télomères deviennent plus courts. Ils deviennent éventuellement si courts que la division n'est plus possible, et les cellules meurent ou deviennent sénescentes.

Les télomères analysés par les chercheurs étaient longs. « Ceci indique que ces globules sanguins peuvent demeurer actifs pendant longtemps, » Catto a dit.

Une hypothèse préparée dans l'article est que l'existence de la mutation somatique dans les globules sanguins du père, et sa réfection du procédé de renouvellement de globule sanguin, ont pu avoir contribué à la non-manifestation des sympt40mes supplémentaire-hématologiques du déficit GATA2 tels que la surdité, le lymphedema, et la thrombose. La guérison hématopoïétique tôt dans les patients avec la maladie, par l'intermédiaire d'une greffe de moelle osseuse ou à l'avenir par l'intermédiaire de thérapie génique, pourrait être avantageuse et éviter d'autres complications cliniques, les auteurs proposent dans l'article sur l'étude.

Une sorte de thérapie génique naturelle s'est produite dans ce patient. Elle est comme si il a incarné une expérience et une espérance à moyen terme de demande de règlement analogue de thérapie génique dans les patients avec le déficit GATA2. »

Professeur Rodrigo Calado, auteur correspondant

Sans compter que la contribution à une avance dans la demande de règlement de la maladie et du conseil génétique, l'étude fournit également de nouvelles connaissances au sujet de la biologie des cellules souche hématopoïétiques. « Les découvertes nous aident à comprendre mieux comment les cellules souche peuvent récupérer en réparant une première anomalie génétique, » Calado ont dit.