La melatonina producida en el pulmón actúa como una barrera contra el SARS-CoV-2, impidiendo la expresión de genes codificadores de proteínas de células como los macrófagos residentes, presentes en la nariz y en los alvéolos pulmonares, y las epiteliales, que revisten los alvéolos pulmonares y son puerta de entrada del virus. De esa forma, la hormona imposibilita la infección de esas células por el virus y, consecuentemente, la activación del sistema inmunológico, permitiendo que el nuevo coronavirus permanezca por algunos días en el tracto respiratorio y quede libre de encontrar nuevos huéspedes.
El descubrimiento, realizado por investigadores de la Universidad de São Paulo (USP), ayuda a comprender por qué hay personas que no son infectadas o que tienen el virus, detectado por una prueba de RT-PCR, y no muestran síntomas de COVID-19. . Además, abre la pespectiva de utilizar melatonina administrada por vía nasal, en gotas o aerosol, para impedir la evolución de la enfermedad en pacientes presintomáticos. Sin embargo, para probar la eficacia terapéutica de la hormona frente al nuevo coronavirus será necesario realizar una serie de estudios preclínicos y clínicos, subrayan los autores del estudio.
Los resultados del trabajo, apoyado por la FAPESP, fueron descritos en un artículo publicado en la revista Melatonin Research.
"Descubrimos que la melatonina producida por el pulmón actúa como una “muralla” contra el SARS-CoV-2, impidiendo que el patógeno entre en el epitelio, que se active el sistema inmunológico y que se produzcan anticuerpos", dice a Agência FAPESP Regina Pekelmann Markus, profesora del Instituto de Biociencias (IB) de la USP y coordinadora del proyecto.
"Esta acción de la melatonina pulmonar también debe ocurrir con otros virus respiratorios, como el de la influenza", estima.
Los trabajos de la investigadora con melatonina comenzó en la década de 1990. Mediante un estudio con roedores, Markus demostró que la hormona producida por la noche por la glándula pineal en el cerebro, con la función de informar al organismo que está oscuro y prepararlo para la el descanso nocturno, podría ser producido en otros órganos, como el pulmón.
En un estudio también con roedores, publicado a principios de 2020 en el Journal of Pineal Research, la investigadora y colaboradores mostraron que los macrófagos residentes, presentes en el espacio aéreo pulmonar, absorben (fagocitan) partículas de contaminación. Este agresivo estímulo induce la producción de melatonina y más moléculas por parte de los macrófagos residentes, capaces de internalizar el material particulado en el aire respirado por los animales, y estimula la formación de moco, tos y expectoración, por lo que estas partículas son expulsadas del tracto respiratorio.
Al bloquear la síntesis de melatonina por los macrófagos residentes, los investigadores observaron que las partículas ingresaban a la circulación y se distribuían por todo el cuerpo, incluido el cerebro.
En base a este hallazgo de que la melatonina producida en el pulmón altera los puertos de entrada de las partículas contaminantes, la investigadora y colaboradores decidieron evaluar, ahora, si la hormona realizaría la misma función en relación al SARS-CoV-2.
"Si eso sucediera, el virus tampoco estaría disponible para unirse al receptor ACE2 de las células, ingresar al epitelio y desencadenar la infección", explica Markus.
Análisis de expresión genética
Para probar esta hipótesis, los investigadores analizaron un total de 455 genes asociados en la literatura con comorbilidades relacionadas con COVID-19, interacción del SARS-CoV-2 con proteínas humanas y puertas de entrada del virus, identificados en estudios como los realizados por Helder Nakaya , profesor de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas (FCF) de la USP y uno de los autores del estudio. De este total, se seleccionaron 212 genes implicados en la entrada del nuevo coronavirus en las células humanas, el tráfico intracelular, la actividad mitocondrial y el proceso de transcripción y postraducción, para crear una firma fisiológica de COVID-19.
A partir de datos de bancos de secuenciación de ARN, fue posible cuantificar los niveles de expresión de los 212 genes que componían la llamada “firma COVID-19” en 288 muestras de pulmones sanos.
Al correlacionar la expresión de estos genes con un índice llamado MEL-Index, que estima la capacidad del pulmón de sintetizar melatonina, basado en el análisis del órgano de roedores sanos, los investigadores constataron que cuanto menor es el índice, mayor es la expresión de genes que codifican las proteínas de macrófagos residentes y de células epiteliales.
El índice MEL también se correlacionó negativamente con los genes que modifican las proteínas del receptor celular CD147, que es una puerta de entrada en macrófagos y otras células del sistema inmunológico, lo que indica que la producción normal de melatonina del pulmòn puede ser relevante para combatir la invasión del virus.
Los resultados fueron corroborados por una prueba de correlación de Pearson, que mide el grado de correlación entre dos variables de escala métrica-, así como un análisis de enriquecimiento del conjunto de redes y de una herramienta de red que integra la conectividad entre los genes más expresados, permitiendo comparar un mismo conjunto de genes en diferentes estados, desarrollado por el investigador Marcos Buckeridge, profesor del IB-USP y uno de los autores del estudio.
“Vimos que cuando el índice MEL era alto, las puertas de entrada del virus en el pulmón estaban cerradas y, cuando estaba bajo, estas puertas estaban abiertas. Cuando se cierran las puertas, el virus deambula por el aire de los pulmones durante un rato y luego intenta escapar para encontrar otro huésped , dice Markus.
Como la melatonina producida por el pulmón inhibe la transcripción de esos genes codificadores de proteínas de las células que son puertas de entrada del virus, la aplicación de melatonina directamente en el pulmón, en gotas o aerosol, permitiría bloquearlos. Pero eso demandará aún una serie de estudios, entienden los investigadores.
Otra idea es utilizar el índice de melatonina pulmonar como un biomarcador de pronóstico para detectar portadores asintomáticos del SARS-CoV-2.
El artículo “Melatonin-Index as a biomarker for predicting the distribution of presymptomatic and asymptomatic SARS-CoV-2 carriers” (DOI: 10.32794/mr11250090), de Pedro A. Fernandes, Gabriela S. Kinker, Bruno V. Navarro, Vinicius C. Jardim, Edson D. Ribeiro-Paz, Marlina O. Córdoba-Moreno, Débora Santos-Silva, Sandra M. Muxel, Andre Fujita, Helder I. Nakaya, Marcos S. Buckeridge y Regina P. Markus, puede leerse en la revista Melatonin Research em www.melatonin-research.net/index.php/MR/article/view/109.
Traducción Programa INFOSALUD