Investigadores del Centro Oncológico ACCamargo y colaboradores identificaron una estructura que se forma alrededor del tipo más común de tumor de páncreas y que puede predecir respuestas al tratamiento con inmunoterapia.
En el trabajo, publicado en la revista Gut , los científicos también describieron un conjunto de marcadores moleculares que muestran la presencia de esta estructura.
En el futuro, el grupo pretende traducir los hallazgos en una prueba molecular que identifique a los pacientes más receptivos al tratamiento de inmunoterapia, en el que se estimula el sistema inmunológico para combatir los tumores.
“Los estudios clínicos de inmunoterapia para el adenocarcinoma ductal de páncreas, el tipo más común de cáncer de páncreas, no han mostrado beneficios en la población general. Nuestro trabajo demuestra que los pacientes que tienen esa estructura tienen más probabilidades de beneficiarse de este tipo de tratamiento”, destaca Tiago da Silva Medina , investigador del Centro Internacional de Investigación y Enseñanza (CIPE) del Centro Oncológico ACCamargo, que cuenta con el apoyo de la FAPESP.
El trabajo contó con la colaboración de médicos e investigadores del Centro de Referencia de Tumores del Aparato Digestivo Superior, el propio ACCamargo, así como de la Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, el Hospital Israelita Albert Einstein y el Hospital de Amor (antes Hospital do Barretos Cáncer) .
La estructura linfoide terciaria (TLS), como se la conoce, es muy similar a un ganglio linfático, un órgano que concentra células del sistema inmunológico que ayudan a combatir infecciones y tumores. Sin embargo, mientras que los ganglios linfáticos se encuentran previamente distribuidos por todo el cuerpo, el TLS aparece alrededor de los tumores.
En melanoma, sarcomas de tejidos blandos, carcinoma de células renales y carcinoma urotelial, el tipo más común de cáncer de vejiga, la presencia de TLS ya ha indicado respuestas favorables a los inhibidores de los puntos de control, una de las inmunoterapias disponibles actualmente .
“Cuando el tumor empieza a crecer, se forma esta estructura a su alrededor, como si fueran mini ganglios linfáticos. Es un agregado de células de defensa, principalmente linfocitos B y T. Demostramos que, dentro del TLS, los linfocitos B están programados para secretar anticuerpos y los linfocitos T se activan para combatir el tumor a través de diferentes mecanismos”, explica Medina.
Perspectivas
Se analizaron tumores de pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas mediante diferentes técnicas. Alrededor del 10% al 15% tenían la estructura linfoide terciaria en una etapa madura, es decir, las células estaban organizadas espacialmente de tal manera que podían comunicarse entre sí, condición para la generación de respuestas inmunes robustas.
“Un detalle interesante es que la maduración va de la mano con la organización espacial de estas estructuras. En las primeras etapas, las células están alejadas unas de otras. A medida que la estructura madura, adquiere una forma específica”, dice Gabriela Sarti Kinker , primera autora del estudio, parte de su investigación posdoctoral realizada en el Centro Oncológico ACCamargo con una beca de la FAPESP.
En esta forma madura, las células se disponen en un centro de linfocitos B rodeado por un manto de linfocitos T. Cuando se alcanza este nivel de organización, la estructura se vuelve muy similar a un ganglio linfático.
Según los investigadores, los pacientes con TLS maduro serían fuertes candidatos para estudios clínicos de inmunoterapia. Esto se debe a que la gran cantidad de células de defensa, bien organizadas alrededor del tumor, podrían beneficiarse de fármacos conocidos como inhibidores de puntos de control .
Los puntos de control son como frenos del sistema inmunológico . Normalmente, son necesarios para que el propio sistema inmunológico no dañe el órgano haciendo que pierda su función. Cuando la respuesta inmune normal no puede controlar el tumor, inhibir estos puntos de control puede ayudar a eliminar el cáncer.
“Sin embargo, estas estructuras no son fáciles de identificar bajo el microscopio. Se necesitan portaobjetos de alta calidad de muestras quirúrgicas para que un patólogo pueda identificarlas, algo que no siempre está disponible. Nuestro trabajo aporta un conjunto de genes cuya expresión puede indicar la presencia de TLS, lo que en el futuro sólo podrá determinarse mediante un examen de biopsia”, explica el investigador.
El siguiente paso sería comprender cómo se produce exactamente la maduración. Parte del camino fue descubierto en el estudio publicado ahora. Según los autores, un actor central es el fibroblasto, una célula ampliamente presente en el cuerpo humano, incluidos los tumores de páncreas.
Los fibroblastos producen TGF-ß, una proteína muy conocida en el contexto del cáncer. Actúa sobre los linfocitos T reactivos a tumores, promoviendo la producción de otra proteína conocida como CXCL13. Este último, a su vez, atrae a los linfocitos B. Se forma la estructura.
“Si entendemos mejor cómo sucede esto, podremos buscar un tratamiento que induzca la formación de TLS maduros en el 85% de los pacientes que no desarrollan la estructura, aumentando las posibilidades de curar este agresivo cáncer”, añade Medina.
Los pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas tienen una tasa de supervivencia del 10% cinco años después del diagnóstico. Aunque en los últimos años se han producido avances en quimioterapia, la mayoría de los supervivientes se encuentran dentro de un grupo del 10% al 20% que tiene tumores que pueden ser operados.
El artículo "Las estructuras linfoides terciarias maduras son nichos clave de las respuestas inmunes específicas de tumores en los adenocarcinomas ductales pancreáticos" se pueden leer en: https://gut.bmj.com/content/early/2023/05/25/gutjnl-2022-328697 .
Agencia FAPESP ( Brasil ) André Julián.
Traducción Programa INFOSALUD