En estudio con roedores, científicos del Instituto Butantán y colaboradores descubrieron que una variación en el receptor TRPV1, el mismo que capta la sensación de ardor de la pimienta, presente en las aves puede bloquear la sensación dolorosa, aún en condiciones crónicas
Agencia FAPESP ( Brasil )
Julia Moióli. Traducción Programa INFOSALUD
En todo el mundo hay mil quinientos millones de personas que sufren de dolor. Aún con distintas opciones de medicamentos disponibles, no todas sus formas son tratables y, cuando lo son, puede haber efectos adversos, como el desarrollo de dependencia o tolerancia, especialmente en el caso de la morfina y otros opioides. En busca de nuevas opciones de analgésicos, investigadores del Laboratorio Especial de Dolor y Señalización (LEDS) del Instituto Butantán estudiaron un receptor celular denominado RTPV1, responsable por captar estímulos nocivos de calor y la sensación de ardor de la pimienta. Así descubrieron una mutación en el gen codificador de esa proteína que puede causar pérdida de sensibilidad al dolor.
Los resultados de la pesquisa, apoyada por FAPESP, fueron divulgados en The Journal of Clinical Investigation.
En asociación con las universidades de Stanford y Emory, ambas en Estados Unidos, y el Hospital Universitario de Münster, en Alemania, el grupo brasileño analizó una serie de mutaciones en humanos. Los autores también se beneficiaron del conocimiento existente sobre las aves, animales poco sensibles a los estímulos nocivos e indiferentes a los alimentos picantes precisamente por una mutación en el gen TRPV1.
“Existen más de mil mutaciones para el receptor TRPV1 en humanos y no es nuevo intentar desligarlo para aliviar el dolor, pero hasta el día de hoy estos intentos no han tenido éxito”, dijo a la Agencia FAPESP Vanessa O. Zambelli, investigadora de LEDS y primera autora del estudio junto con Shufang He de Stanford.
“Primero, porque muchos medicamentos resultantes de este proceso interfieren con la temperatura corporal y segundo, porque, al ser un canal importante para la sensación de estímulo térmico nocivo, alterar completamente su actividad anula el dolor fisiológico, interfiriendo con la sensación de calor, que tiene función protectora.”
El primer paso de los investigadores fue investigar una base de datos del genoma para comprender cómo era la secuencia genética del receptor TRPV1 aviar y compararla con el análisis genómico de los humanos.
Mediante estudios computacionales se identificaron en las aves cinco mutaciones que estarían relacionadas con la resistencia al dolor. Los análisis de criomicroscopía electrónica (en los que se observan al microscopio muestras conservadas a bajas temperaturas) mostraron que se encuentran localizadas en un residuo de aminoácido (K710, uno de los componentes que forman la proteína TRPV1) que controla la apertura y el cierre del canal. Aunque también pueden existir naturalmente en los humanos, son muy raros. Entonces, los científicos se preguntaron: ¿qué pasaría si estas mutaciones se transpusieran a los mamíferos?
En estudios de células, se descubrió que, en este caso, sí hubo un cambio en la función del canal. Las pruebas en ratones con la mutación inducida mediante la técnica de edición del gen CRISPR/Cas9 confirmaron la ausencia de comportamiento nociceptivo (el término “dolor” no se usa para animales debido a la dificultad de medir el componente subjetivo y emocional) después de la inyección de capsaicina (compuesto ingrediente activo de la pimienta) en la pata e ingestión de pienso (picante) para pájaros, a diferencia de lo ocurrido con los ratones salvajes.
A continuación, se extrajo el cuerpo celular de la neurona sensorial del ratón y, en el cultivo de células, estimulado con capsaicina. Una vez más, las neuronas redujeron su capacidad para transmitir la nocicepción, lo que también se repitió en un modelo más robusto de dolor crónico, a través de una lesión del nervio ciático. Todo ello sin perder la capacidad de sentir la temperatura nociva.
Además de modular el dolor, TRPV1 también juega un papel importante en la protección contra otros estímulos. Estudios previos muestran, por ejemplo, que su activación controla la citotoxicidad inducida por el exceso de glucosa. Pruebas adicionales realizadas en este trabajo, con remoción y estimulación de células cardíacas (cardiomiocitos) por agentes nocivos, como peróxido de hidrógeno y glucosa alta, en un modelo de isquemia cerebral, confirmaron que el efecto protector se mantuvo incluso con la mutación.
Trabajo translacional
La segunda parte del estudio implicó tratar de reducir la función del receptor farmacológicamente. Para ello, los investigadores desarrollaron un péptido denominado V1-cal, que actúa selectivamente en la región del residuo K710. Tratados con este compuesto, los animales que recibieron capsaicina mostraron un comportamiento nociceptivo menor. También se observó una disminución en la liberación de los neuropéptidos que causan inflamación y edema, sin cambios en la temperatura. Finalmente, el dolor crónico también mejoró considerablemente.
“Ahora, queremos agregar valor a este estudio al validarlo en condiciones de buenas prácticas de laboratorio [requeridas por las agencias reguladoras] e identificar, además del péptido, otras moléculas pequeñas que sean más fáciles de sintetizar para avanzar en estudios preclínicos y, si todo va bien, entrar en un ensayo clínico”, concluye Zambelli.
El artículo “Una variante genética humana TRPV1 dentro del dominio de activación del canal regula la sensibilidad al dolor en roedores” se puede leer en: www.jci.org/articles/view/163735.