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Investigadores buscan moléculas antivirales para el tratamiento de Covid-19

Publicado em 29 maio 2020

Por Maria Fernanda Ziegler | Agência FAPESP

Investigadores vinculados al Centro de Investigación e Innovación en Biodiversidad y Fármacos (CIBFar, por su sigla en portugués) están buscando potenciales antivirales para el tratamiento de Covid-19 entre compuestos sintéticos y productos naturales de la biodiversidad brasileña, además de realizar estudios orientados al reposicionamiento de fármacos ya existentes.

La idea es buscar, en diferentes repositorios y bases de datos, compuestos químicos capaces de bloquear la acción de las llamadas "proteínas no estructurales" del nuevo coronavirus (SARS-CoV-2), esenciales para la replicación del microorganismo dentro de la célula humana.

“Cuando el virus ingresa a la célula, comienza a hacer copias de su propio material genético [en el caso del SARS-CoV-2, un ARN] para poder multiplicarse y avanzar a través del organismo infectado. Una parte del genoma viral produce proteínas en la superficie del virus y también otras 16 proteínas no estructurales, que sólo aparecen después de que la célula es invadida. Estas moléculas son responsables de replicar el genoma viral. Nuestro objetivo es encontrar un compuesto que se 'adhiera' a una de estas proteínas no estructurales y, por lo tanto, no haga factible la replicación del SARS-CoV-2 ”, dice Glaucius Oliva, coordinador de CIBFar, un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) apoyado por FAPESP en el Instituto de Física de São Carlos de la Universidad de São Paulo (IFSC-USP).

El proyecto multidisciplinario, apoyado por FAPESP, también reúne a investigadores del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB-USP), de los Institutos de Química de São Carlos (IQSC-USP), de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP), de la Universidad Estatal Paulista (Unesp) y de la Universidad Estatal de Campinas (Unicamp).

Dos procesos de triage

La selección de compuestos se lleva a cabo de dos maneras diferentes. Uno es el cribado virtual, a través de técnicas computacionales, como la inteligencia artificial, y experimental, como la cristalografía, que tiene se propone analizar la estructura tridimensional de las moléculas. El objetivo es verificar entre los compuestos analizados cuáles tienen una estructura química capaz de ajustarse al objetivo (las proteínas no estructurales del nuevo coronavirus) y, por lo tanto, potencial para impedir la replicación viral.

La segunda forma de selección implica pruebas experimentales para evaluar la capacidad de las moléculas para inhibir las enzimas involucradas en el proceso de replicación. Esto solo es posible gracias a la producción recombinante de enzimas virales en CIBFar, entre ellas la principal proteasa del SARS-CoV-2 conocida como Mpro (enzima que descompone las proteínas codificadoras de ARN).

“Ya hemos logrado, por ejemplo, producir la proteasa Mpro en CIBFar y estamos realizando ensayos de inhibición con compuestos naturales y sintéticos. El virus necesita de esta enzima para cortar la larga cadena de proteínas codificadas por su genoma. Luego, cada parte de esta cadena se plegará y compondrá el complejo de replicación ”, explica el investigador.

Las moléculas capaces de inhibir enzimas serán validadas en los ensayos de invasión e infección de células humanas por el nuevo coronavirus obtenido de aislados virales de pacientes brasileños, realizado en ICB-USP. “Cualquier cosa que funcione, ya sea en el ensayo virtual o en el enzimático, necesitará confirmarse en pruebas in vitro, para sólo luego pasar a las pruebas en animales y, finalmente, a los ensayos clínicos en pacientes. Invariablemente, desarrollar nuevos medicamentos es un proceso que lleva mucho tiempo hasta que se tenga certeza de su efectividad y seguridad ”, dice.

Riqueza de la biodiversidad

Para Oliva, un diferencial del proyecto radica en la detección de productos naturales de la biodiversidad brasileña, principalmente debido a la existencia de la base de datos del Núcleo de Bioensayos, Biosíntesis y Ecofisiología de Productos Naturales (NuBBE-DB), que recopila información sobre la estructura de más de 54 mil moléculas naturales. El repositorio fue desarrollado con el apoyo de CIBFar. (ver más en: agencia.fapesp.br/32549/).

“Por supuesto, una molécula que nunca antes se haya usado como medicamento puede demorar entre 5 y 10 años para demostrar su efectividad y seguridad. Sin embargo, tenemos algo diferente en Brasil: el acceso a productos naturales y el uso de extractos conocidos por la cultura tradicional”, dice.

Como explica el investigador, las plantas y los microorganismos son fuentes importantes de compuestos medicinales. Debido a que no tienen un sistema inmune ni mucha movilidad, usan compuestos químicos como el arma principal contra los depredadores o invasores. “Esto significa que, durante millones o miles de millones de años [en el caso de bacterias y hongos], por selección natural, fue posible desarrollar formas sintéticas para producir moléculas protectoras. Como tenemos una gran biodiversidad en Brasil y un importante trabajo previo de identificación, caracterización y catalogación de estos compuestos, puede ser que se encuentren moléculas provenientes de productos naturales capaces de inhibir la acción del nuevo coronavirus”, afirmó.

Frentes diversificados

El proyecto también busca orientar el reposicionamiento de medicamentos ya aprobados para uso humano. Los investigadores evaluarán 1.500 compuestos ya aprobados por la FDA (Food and Drug Administration, una agencia que regula los medicamentos en los Estados Unidos) y, dependiendo de la capacidad de realización de las pruebas celulares en ICB-USP, podrán acceder a miles de compuestos de las bibliotecas de la organización internacional “Medicamentos para empresas de malaria” (MMV por su sigla en inglés) y otras distintas colecciones de proyectos en desarrollo en el Estado de San Pablo.

Según Oliva, el proceso de desarrollo de nuevos fármacos tiende a acortarse cuando las moléculas de medicamentos ya existentes, que se han sometido a todas las pruebas de seguridad necesarias, son investigadas en busca de otras indicaciones. "Estas serán las primeras moléculas que se probarán, a pesar de que son muy raros los ejemplos de reposicionamiento exitoso de medicamentos ", dice.